DERIVADOS DE 4(-3-(2-(FENIL)MORFOLINO)-2-OSOPIRROLIDÍN-1-IL)-N-(TIAZOL-2-IL)BENCENOSULFONAMIDA Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO MODULADORES DE CANALES DE IONES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR.

Derivados de 4(-3-(-2-(fenil)morfolino)-2-oxopirrolidin-1-il)-N-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y compuestos relacionados como moduladores de canales de iones para el tratamiento de dolor Referencia a solicitudes relacionadas Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de los canales de iones. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y procedimientos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. Antecedentes de la invención Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables, tales como neuronas y miocitos. Desempeñan funciones clave en tejido nervioso que incluye cerebro, músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, médula espinal y vías respiratorias. Como tales, desempeñan funciones clave en una variedad de estados de enfermedad, tales como epilepsia (véase Moulard, B. y D. Bertrand (2002) Epilepsy and sodium channel blockers Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (véase Waxman, S. G., S. Dib-Hajj y col. (1999) Sodium channels and pain Proc Natl Acad Sci USA 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins y col. (2000) Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonía (véase Meola, G. y V. Sansone (2000) Therapy in myotic disorders and in muscle channelopathies Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A. y C. A. Thornton (2002) Myotonic syndromes Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (véase Meisler, M. H., J. A. Kearney y col. (2002) Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy Novartis Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (véanse Black, J. A., S. Dib-Hajj y col. (2000) Sensory neuron-specific sodium cannel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis Proc Natl Acad Sci USA 97(21): 11598-602, y Renganathan, M., M. Gelderblom y col. (2003) Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells Brain Res 959(2): 235-42), intestino irritable (véase Su, X., R. E. Wachtel y col. (1999) Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova y col. (2002) Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navel.8 (SNS/PN3)- mice J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (véase Yoshimura, N., S. Seki y col. (2001) The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain J Neurosci 21(21): 8690-6), además de una matriz de disfunciones psiquiátricas, tales como ansiedad y depresión (véase Hurley, S. C. (2002) Lamotrigine update and its use in mood disorders Ann Pharmacother 36(5): 860-73). Los canales de Na dependientes de tensión comprenden una familia de genes que consta de 9 subtipos diferentes (NaV1.1-NaV1.9). Como se muestra en la Tabla 1, estos subtipos muestran localización específica de tejido y diferencias funcionales (véase Goldin, A. L. (2001) Resurgence of sodium channel research Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por el bloqueador de canales de Na muy conocido TTX, que demuestra especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como un residuo crítico para la unión a TTX (véase Noda, M., H. Suzuki y col. (1989) A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II FEBS Lett 259(1): 2,13-6). Tabla 1 (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio trigémino): Isoforma de Na Tejido CI50 de TTX Indicaciones NaV1.1 SNC, SNP soma de neuronas 2 10 nM NaV1.2 SNC, alto en axones 10 nM NaV1.3 SNC, embrionario, nervios lesionados Dolor, epilepsia, neurodegeneración Neurodegeneración epilepsia 15 nM Dolor NaV1.4 Músculo esquelético 25 nM Miotonía   (cont.) Isoforma de Na Tejido CI50 de TTX Indicaciones NaV1.5 Corazón 2 µM NaV1.6 NaV1.7 NaV1.8 NaV1.9 SNC generalizado, el más abundante SNP, DRG, terminales neuroendocrinos SNP, neuronas pequeñas en DRG y TG SNP, neuronas pequeñas en DRG y TG 3 Arritmia, QT largo 6 nM Dolor, trastornos del movimiento 25 nM Dolor, trastornos neuroendocrinos >50 µM Dolor 1 µM Dolor En general, los canales de sodio dependientes de tensión (NaV) son responsables de iniciar la rápida carrera ascendente de potenciales de acción en el tejido excitable, en el sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican sensaciones de dolor normales y anormales. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una variedad de afecciones de dolor que incluyen, pero no se limitan a, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha mostrado que los antagonistas de NaV conocidos tales como TTX, lidocaína (véase Mao, J. y L. L. Chen (2000) Systemic lidocaine for neuropathic pain relief Pain 87(1): 7-17), bupivacaína, fenitoína (véase Jensen, T. S. (2002) Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (véase Rozen, T. D. (2001) Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.) y carbamazepina (véase Backonja, M. M. (2002) Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7) son útiles en la atenuación de dolor en seres humanos y modelos animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesión de tejido o inflamación refleja al menos en parte un aumento en la excitabilidad de neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de lesión. La activación de los canales de sodio sensibles a tensión es crítica para la generación y la propagación de potenciales de acción neuronal. Hay un conjunto creciente de datos que indica que la modulación de corrientes de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (véase Goldin, A. L. (2001) Resurgence of sodium channel research Annu Rev Physiol 63: 871-94). Varios canales de sodio dependientes de tensión cinética y farmacológicamente distintos se encuentran en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG). La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y muestra baja activación e inactivación cinética y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio dependientes de tensión. Las corrientes de sodio resistente a TTX están principalmente limitadas a una subpoblación de neuronas sensitivas que probablemente participan en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistente a TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tienen un pequeño diámetro del cuerpo de la célula; y dan lugar a axones de lenta conducción de pequeño diámetro y que son sensibles a capsaicina. Un gran conjunto de ensayos experimentales demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan en fibras de C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal. La administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos antisentido que eligen como diana una única región del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) produjo una reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE2 (véase Khasar, S. G., M. S. Gold y col. (1998) A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, Wood y colaboradores generaron una línea de ratón de genes inactivados que carecía de NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en pruebas que evalúan la respuesta de animales al agente inflamatorio carragenina (véase Akopian, A. N., V. Souslova y col. (1999) The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways Nat Neurosci 2(6): 541-8). Además, se observó déficit en tanto mecanorrecepción como termorrecepción en estos animales. La analgesia mostrada por los mutantes inactivados en NaV1.8 está de acuerdo con observaciones sobre la función de las corrientes resistentes a TTX en nocicepción.   Experimentos inmunohistoquímicos, de hibridación in situ y de electrofisiología in vitro han mostrado todos que el canal de sodio NaV1.8... [Seguir leyendo]

el anillo Z es un tiazol o tiadiazol opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de R; V es CH2, NH, O o S; y R, R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, arilo, cicloalifático C3-C8, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(alifático C1-C6), N(alifático C1-C6)2, COOH, COO(alifático C1-C6), O(alifático C1-C6), CHF2 o CH2F. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es o   o en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, halógeno o CF3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que V es CH2 u O. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos dos de R1, R2 o R3 son halógeno, o en el que R1, R2 y R3 son H o Cl. 5. El compuesto de la reivindicación I, en el que Z es y V es CH2, o en el que Z es y V es O, o en el que Z es 58 y R1 y R3 son Cl, o en el que Z es y R1 y R2 son Cl. 6. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ia: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, independientemente para cada aparición: el anillo Z es un tiazol o tiadiazol opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de R; V es CH2, NH, O o S; y R, R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, arilo, cicloalifático C3-C8, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(alifático C1-C6), N(alifático C1-C6)2, COOH, COO(alifático C1-C6), O(alifático C1-C6), CHF2 o CH2F. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Z es o o   en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, halógeno o CF3. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en el que V es CH2 u O. 9. El compuesto de la reivindicación 6, en el que al menos dos de R1, R2 o R3 son halógeno, o en el que R1, R2 y R3 son H o Cl. 10. El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado del grupo constituido por 59 y 11. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula Ib: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, independientemente para cada aparición: el anillo Z es un tiazol o tiadiazol opcionalmente sustituido con 0-2 apariciones de R; V es CH2, NH, O o S; y R, R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, arilo, cicloalifático C3-C8, halógeno, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, NH2, NH(alifático C1-C6), N(alifático C-C6)2, COOH, COO(alifático C1-C6), O(alifático C1-C6), CHF2 o CH2F. 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que Z es o o   en el que R1, R2 y R3 son hidrógeno, alifático C1-C6, halógeno o CF3. 13. El compuesto de la reivindicación 11, en el que V es CH2 u O. 14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que al menos dos de R1, R2 o R3 son halógeno, o en el que R1, R2 y R3 son H o Cl. 15. El compuesto de la reivindicación 11 seleccionado del grupo constituido por y   16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Un compuesto según la reivindicación 1 o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto para tratar o reducir la gravedad en un sujeto de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en brotes, neuralgia del trigémimo, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, trastorno bipolar, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o resistente al tratamiento, dolor nociceptivo, dolor intercurrente, dolor posquirúrgico, dolor por cáncer, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, lesión cerebral traumática, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por estrés o ejercicio, palpitaciones, hipertensión, migraña, o motilidad gastrointestinal anormal, o dolor por cáncer de fémur; dolor de huesos crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; lumbago neuropático; lumbago neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor de la articulación temporomandibular; dolor visceral crónico que incluye dolor abdominal; pancreático; por IBS; dolor crónico y agudo por cefalea; migraña; cefalea tensional que incluye cefaleas en brotes; dolor neuropático crónico y agudo que incluye neuralgia posherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada al VIH; neuralgia del trigémimo; neuropatía de Charcot-Marie-Tooth; neuropatías sensitivas hereditarias; lesión de nervios periféricos; neuromas dolorosos; descargas proximales y distales ectópicas; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posaccidente cerebrovascular; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor resistente al tratamiento; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor de articulaciones; lumbago mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor agudo visceral que incluye dolor abdominal; pielonefritis; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; dolor de pecho que incluye dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor por cólico nefrítico, dolor obstétrico agudo que incluye dolores del parto; dolor por cesárea; dolor agudo inflamatorio, por quemadura y por traumatismo; dolor intermitente agudo que incluye endometriosis; dolor agudo por herpes zóster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor intercurrente; dolor bucofacial que incluye dolor por sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (EM); dolor en depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor por Guillain-Barre; piernas dolorosas y dedos del pie en movimiento; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabry; enfermedad de la vejiga y urogenital que incluye incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de la vejiga dolorosa; cistitis intersticial (CI); o prostatitis; síndrome de dolor regional complejo (SDRC), tipo I y tipo II; o dolor inducido por angina. 61