Derivados de 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetileno como agentes antibacterianos.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

I en la que,

R1 representa OH,

OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno;

R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil;

R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y

n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/054759.

Solicitante: ACTELION PHARMACEUTICALS LTD..

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GEWERBESTRASSE 16 4123 ALLSCHWIL SUIZA.

Inventor/es: HUBSCHWERLEN, CHRISTIAN, SPECKLIN, JEAN-LUC, PANCHAUD,Philippe.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5383 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • C07D498/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2380389_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de 4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetileno como agentes antibacterianos.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos quiméricos que se obtienen a partir de derivados de oxazolidinonas vinculados a una quinolona a través de un espaciador, composiciones farmacéuticas antibacterianas que los contienen y la utilización de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos quiméricos son agentes antimicrobianos eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, entre otros, bacterias aeróbicas Gram positivas, bacterias Gram negativas, organismos anaerobios y organismos ácido-resistentes.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento de microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y por el apoyo de depósitos de huéspedes a largo plazo, por ejemplo, en pacientes con inmunocompromiso.

En los hospitales, un creciente número de cepas de Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo resistentes a múltiples fármacos y, por tanto, difícil, pero no imposible de tratar:

- S. aureus es resistente a Ã?-lactamas, quinolona y ahora resistente a vancomicinas;

- S. pneumoniae se esta tornando resistente a las penicilinas, quinolonas y a nuevos macrólidos;

- Enteroccocci son resistentes a quinolonas, vancomicinas, y las Ã?-lactamas nunca fueron eficaces ante estas cepas.

Además, surgiendo nuevos organismos como Acinetobacter spp. o C. difficile, que han sido seleccionados durante terapias con antibióticos utilizados en la actualidad, se están convirtiendo en un verdadero problema en los recintos hospitalarios.

Además, los microorganismos que causan infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades cardiacas.

En una molécula quimérica dos o más moléculas que existen por separado en su estado natural se unen para formar una sola entidad (es decir, molécula) que tenga la funcionalidad de todas sus moléculas constituyentes.

Moléculas en las que dos antibióticos que tienen dos modos diferentes de acción han sido vinculados y publicados en la literatura (por ejemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994) , 33, 197-200) . Muchos de ellos son, sin 30 embargo, de tal manera que las dos partes antibióticas son liberadas después de la activación biológica (por ejemplo, escisión central de ésteres, escisión betalactámica) . Las moléculas quiméricas químicamente y bioquímicamente estables que unen, como tales, dos diferentes objetivos, han sido más raramente informadas. Por ejemplo, híbridos de Oxazolidinona - quinolona han sido informados como agentes antimicrobianos eficaces contra una variedad de agentes patógenos resistentes múltiples fármacos (WO 03/032962, WO 03/031443 y WO 2004/096221, WO 2005/023801 y WO 2005/058888) . Además, la síntesis y evaluación biológica de estos híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003) , 11, 2313-2319) y la influencia del espaciador central en la actividad antibacteriana en la relación estructura-actividad en las series oxazolidinona - quinolona también han sido informadas. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) , 13, 4229-4233) . Todos estos derivados tienen un resto de 4-aminometil-oxazolidinona como parte del complejo molecular conductor de las oxazolidinonas.

Ahora se ha encontrado sorpresivamente que los derivados quiméricos de la fórmula I, como se define en lo que sigue, son agentes antimicrobiales eficaces que se muestran efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos.

Así, la presente invención se refiere a compuestos de la, fórmula I

OO

R3

OF

OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

I donde, R1 representa OH, OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno;

R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil;

R5 representa piperidin-4-il o R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y n es 0 o 1;

y a sales (particularmente sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula I pueden así estar presentes como mezclas de estreoisómeros o preferentemente como estreoisómeros puros. Las mezclas de los estreoisómeros pueden ser separadas de una forma conocida para el entendido en la materia.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las distintas modalidades de los productos químicos para los compuestos de acuerdo a la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que se indique expresamente lo contrario o se proporcione una definición más amplia o más restringida.

A menos que se especifique de otra forma, el término "alquil" (usado solo o en combinación) se refiere a una cadena del grupo alquil saturada recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y, de preferencia, 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquil incluyen, pero no están limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, iso-butil, sec-butil, ter-butil, n-pentil, neopentil, iso-pentil, n-hexil e iso-hexil. El término " (C1-Cx) alquil" (siendo x un entero) se refiere cadena del grupo alquil saturada recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo y, preferentemente, a flúor o cloro.

El término "cicloalquil", usado solo o en combinación, se refiere a una molécula cíclica de hidrocarburos que contienen de 3 a 5 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquil incluyen, pero no están limitados a, ciclopropil y ciclopentil.

El término "tri- (C1-C5) alquilsilil" se refiere a un grupo silil donde cada uno de los tres átomos de hidrógeno del grupo silil han sido reemplazados por un grupo alquil (C1-C5) , donde los grupos alquil (C1-C5) pueden ser los mismos o diferentes.

Ejemplos representativos del grupo tri- (C1-C5) alquilsilil incluyen, pero no están limitados a, trimetilsilil y ter-butildimetilsilil.

El término "difenil- (C1-C5) alquilsilil" se refiere a un grupo silil donde dos de los tres átomos de hidrógeno del grupo silil han sido reemplazados por grupos fenil y el tercer átomo del grupo silil ha sido reemplazado por un grupo (C1-C5) alquil. Un ejemplo de difenil- (C1-C5) alquilsilil en el ter-butildifenilsilil.

Cuando está escrito que R5 es el residuo de un aminoácido, quiere decir que R5-COOH es el aminoácido correspondiente.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácidas o básicas, orgánicas o inorgánicas, no toxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201

217.

A menos de ser utilizado en relación con las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la aplicación actual, a un intervalo que se extiende desde X menos un 10% de X a X más un 10% de X, y, de preferencia, a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X a X más el 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere, en la aplicación actual, a un intervalo que se extiende desde Y menos 10º C a Y más 10º C, y, de preferencia, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5º C a Y más 5º C; además, temperatura ambiente se refiere, en la aplicación de patente actual, a 25º C.

Los compuestos de fórmula I serán de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I

OO

R3

OF

OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

I en la que, R1 representa OH, OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno; R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil; R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I en conformidad con la reivindicación 1, en el que n es 0; o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I en conformidad con la reivindicación 1, en el que n es 1; o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I en conformidad c en conformidad con la reivindicación 1, en el que R2 representa H u 15 OH, o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I en conformidad en conformidad con la reivindicación 1, en el que R3 es flúor, o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I en conformidad en conformidad con la reivindicación 1, en el que R4 es cicloalquil, o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto en conformidad con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IT1 OO

R3

OF OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

IT1

en la que n es 0, R1 representa OH, R2 representa H u OH, R3 representa flúor y R4 representa cicloalquil; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto en conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de los siguientes:

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi4-oxo-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -16-{4-[ (R) -5- ( (R) -2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-1-ciclopropil7-fluoro-16-hidroxi-4-oxo-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-etil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16R) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (6aS, 8R) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aS, 8S) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aR, 8R) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aR, 8S) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-fosfonoxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -2-oxo-5-fosfonoximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-fosfonoxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -2-oxo-5-fosfonoximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-hidroxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -16-{4-

 

Patentes similares o relacionadas:

Métodos para aumentar la absorción de péptidos, peptidomiméticos y otros sustratos de proteína de transporte gastrointestinal, del 11 de Marzo de 2019, de NESTEC S.A.: La melatonina para uso en la potenciación del transporte de di o tri péptidos o peptidomiméticos a través de una proteína de transporte […]

Quelatos de microelementos antibacterianos y uso de los mismos en piensos para animales, del 11 de Marzo de 2019, de Dr. Bata Zrt: Compuesto complejo de quelato orgánico con oligoelemento que tiene la fórmula general (M)n(X)m(Y)o en donde M es Zn, Cu, Fe, Mn, Ag; X es […]

Composiciones que comprenden una cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica para su uso en el tratamiento o prevención de diarrea o estreñimiento, del 6 de Marzo de 2019, de 4D PHARMA PLC: Una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un […]

Composiciones que comprenden una cepa bacteriana de Blautia hydrogenotrophica para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto gastrointestinal, del 6 de Marzo de 2019, de 4D PHARMA PLC: Una composición que comprende una cepa bacteriana del género Blautia hydrogenotrophica que tiene una secuencia de ARNr 16s que es por lo menos un 95% idéntica […]

Complejos de ácidos nucleicos, del 6 de Marzo de 2019, de Procarta Biosystems Ltd: Un complejo antibacteriano que comprende una secuencia de ácido nucleico y al menos un resto de administración, en donde: a) la secuencia de ácido nucleico comprende […]

Péptidos largos de 22-45 residuos de aminoácidos que inducen y/o mejoran las respuestas inmunológicas específicas para antígenos, del 27 de Febrero de 2019, de ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN: Uso de un peptido que consiste en una secuencia de aminoacido, que cubre la region de la posicion de aminoacidos 127-158 de la proteina E6 de VPH16 para la fabricacion de un […]

Compuestos orgánicos de monobactam para el tratamiento de infecciones bacterianas, del 27 de Febrero de 2019, de NOVARTIS AG: Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Z es CR4 o N; R1 es H o alquilo C1-C4; R2 […]

Derivados biaromáticos antibacterianos básicos con sustitución de aminoalcoxi, del 27 de Febrero de 2019, de Idorsia Pharmaceuticals Ltd: Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que n representa 0, 1, 2 o 3; R1a representa H o alquilo (C1-C3); R2a y R2b de manera independiente […]

Otras patentes de ACTELION PHARMACEUTICALS LTD.