Derivados de 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenoximetileno como agentes antibacterianos.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula**

I en la que,

R1 representa OH,

OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno;

R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil;

R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y

n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

Derivados de 4- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetileno como agentes antibacterianos.

La presente invención se refiere a nuevos antibióticos quiméricos que se obtienen a partir de derivados de oxazolidinonas vinculados a una quinolona a través de un espaciador, composiciones farmacéuticas antibacterianas que los contienen y la utilización de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos quiméricos son agentes antimicrobianos eficaces contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, entre otros, bacterias aeróbicas Gram positivas, bacterias Gram negativas, organismos anaerobios y organismos ácido-resistentes.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados genéticamente. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico exacerban el problema del desarrollo de la resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento de microbios patógenos, por ejemplo en articulaciones artificiales, y por el apoyo de depósitos de huéspedes a largo plazo, por ejemplo, en pacientes con inmunocompromiso.

En los hospitales, un creciente número de cepas de Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo resistentes a múltiples fármacos y, por tanto, difícil, pero no imposible de tratar:

- S. aureus es resistente a Ã?-lactamas, quinolona y ahora resistente a vancomicinas;

- S. pneumoniae se esta tornando resistente a las penicilinas, quinolonas y a nuevos macrólidos;

- Enteroccocci son resistentes a quinolonas, vancomicinas, y las Ã?-lactamas nunca fueron eficaces ante estas cepas.

Además, surgiendo nuevos organismos como Acinetobacter spp. o C. difficile, que han sido seleccionados durante terapias con antibióticos utilizados en la actualidad, se están convirtiendo en un verdadero problema en los recintos hospitalarios.

Además, los microorganismos que causan infecciones persistentes están siendo reconocidos crecientemente como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas severas como úlceras pépticas o enfermedades cardiacas.

En una molécula quimérica dos o más moléculas que existen por separado en su estado natural se unen para formar una sola entidad (es decir, molécula) que tenga la funcionalidad de todas sus moléculas constituyentes.

Moléculas en las que dos antibióticos que tienen dos modos diferentes de acción han sido vinculados y publicados en la literatura (por ejemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1994) , 33, 197-200) . Muchos de ellos son, sin 30 embargo, de tal manera que las dos partes antibióticas son liberadas después de la activación biológica (por ejemplo, escisión central de ésteres, escisión betalactámica) . Las moléculas quiméricas químicamente y bioquímicamente estables que unen, como tales, dos diferentes objetivos, han sido más raramente informadas. Por ejemplo, híbridos de Oxazolidinona - quinolona han sido informados como agentes antimicrobianos eficaces contra una variedad de agentes patógenos resistentes múltiples fármacos (WO 03/032962, WO 03/031443 y WO 2004/096221, WO 2005/023801 y WO 2005/058888) . Además, la síntesis y evaluación biológica de estos híbridos (Bioorg. & Med. Chem. (2003) , 11, 2313-2319) y la influencia del espaciador central en la actividad antibacteriana en la relación estructura-actividad en las series oxazolidinona - quinolona también han sido informadas. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003) , 13, 4229-4233) . Todos estos derivados tienen un resto de 4-aminometil-oxazolidinona como parte del complejo molecular conductor de las oxazolidinonas.

Ahora se ha encontrado sorpresivamente que los derivados quiméricos de la fórmula I, como se define en lo que sigue, son agentes antimicrobiales eficaces que se muestran efectivos contra una variedad de bacterias resistentes a múltiples fármacos.

Así, la presente invención se refiere a compuestos de la, fórmula I

OO

R3

OF

OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

I donde, R1 representa OH, OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno;

R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil;

R5 representa piperidin-4-il o R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y n es 0 o 1;

y a sales (particularmente sales farmacéuticamente aceptables) de compuestos de la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de la fórmula I pueden así estar presentes como mezclas de estreoisómeros o preferentemente como estreoisómeros puros. Las mezclas de los estreoisómeros pueden ser separadas de una forma conocida para el entendido en la materia.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de las distintas modalidades de los productos químicos para los compuestos de acuerdo a la invención y están destinadas a aplicarse uniformemente en toda la descripción y las reivindicaciones, a menos que se indique expresamente lo contrario o se proporcione una definición más amplia o más restringida.

A menos que se especifique de otra forma, el término "alquil" (usado solo o en combinación) se refiere a una cadena del grupo alquil saturada recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono y, de preferencia, 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alquil incluyen, pero no están limitados a, metil, etil, propil, isopropil, butil, iso-butil, sec-butil, ter-butil, n-pentil, neopentil, iso-pentil, n-hexil e iso-hexil. El término " (C1-Cx) alquil" (siendo x un entero) se refiere cadena del grupo alquil saturada recta o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo y, preferentemente, a flúor o cloro.

El término "cicloalquil", usado solo o en combinación, se refiere a una molécula cíclica de hidrocarburos que contienen de 3 a 5 átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos cicloalquil incluyen, pero no están limitados a, ciclopropil y ciclopentil.

El término "tri- (C1-C5) alquilsilil" se refiere a un grupo silil donde cada uno de los tres átomos de hidrógeno del grupo silil han sido reemplazados por un grupo alquil (C1-C5) , donde los grupos alquil (C1-C5) pueden ser los mismos o diferentes.

Ejemplos representativos del grupo tri- (C1-C5) alquilsilil incluyen, pero no están limitados a, trimetilsilil y ter-butildimetilsilil.

El término "difenil- (C1-C5) alquilsilil" se refiere a un grupo silil donde dos de los tres átomos de hidrógeno del grupo silil han sido reemplazados por grupos fenil y el tercer átomo del grupo silil ha sido reemplazado por un grupo (C1-C5) alquil. Un ejemplo de difenil- (C1-C5) alquilsilil en el ter-butildifenilsilil.

Cuando está escrito que R5 es el residuo de un aminoácido, quiere decir que R5-COOH es el aminoácido correspondiente.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición ácidas o básicas, orgánicas o inorgánicas, no toxicas. Se puede hacer referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201

217.

A menos de ser utilizado en relación con las temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la aplicación actual, a un intervalo que se extiende desde X menos un 10% de X a X más un 10% de X, y, de preferencia, a un intervalo que se extiende desde X menos el 5% de X a X más el 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere, en la aplicación actual, a un intervalo que se extiende desde Y menos 10º C a Y más 10º C, y, de preferencia, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5º C a Y más 5º C; además, temperatura ambiente se refiere, en la aplicación de patente actual, a 25º C.

Los compuestos de fórmula I serán de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

OO

R3

OF

OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

I en la que, R1 representa OH, OPO3H2 u OCOR5;

R2 representa H, OH u OPO3H2;

R3 representa H o halógeno; R4 representa H, alquil (C1-C3) o cicloaquil; R5 es el residuo un aminoácido natural, del enantiómero de un aminoácido natural, o de dimetilaminoglicina; y n es 0 o 1;

o una sal de dicho compuesto.

2. Un compuesto de fórmula I en conformidad con la reivindicación 1, en el que n es 0; o una sal de dicho compuesto.

3. Un compuesto de fórmula I en conformidad con la reivindicación 1, en el que n es 1; o una sal de dicho compuesto.

4. Un compuesto de fórmula I en conformidad c en conformidad con la reivindicación 1, en el que R2 representa H u 15 OH, o una sal de dicho compuesto.

5. Un compuesto de fórmula I en conformidad en conformidad con la reivindicación 1, en el que R3 es flúor, o una sal de dicho compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I en conformidad en conformidad con la reivindicación 1, en el que R4 es cicloalquil, o una sal de dicho compuesto.

7. Un compuesto en conformidad con la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IT1 OO

R3

OF OH

O

N

O [CH2]n N

N

R1

O R4

R2

IT1

en la que n es 0, R1 representa OH, R2 representa H u OH, R3 representa flúor y R4 representa cicloalquil; o una sal de dicho compuesto.

8. Un compuesto en conformidad con la reivindicación 1, que es seleccionado de los siguientes:

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi4-oxo-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -16-{4-[ (R) -5- ( (R) -2-amino-propioniloximetil) -2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-fluoro-fenoximetil}-1-ciclopropil7-fluoro-16-hidroxi-4-oxo-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-etil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16R) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (6aS, 8R) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aS, 8S) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aR, 8R) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (6aR, 8S) -4-ciclopropil-11-fluoro-8-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-8-hidroxi-1ºxo-1, 4, 6, 6a, 7, 8, 9, 10-octahidro-5-oxa-4, 10a-diaza-crisen-2-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-fosfonoxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-16-hidroxi-4-oxo1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta [a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -2-oxo-5-fosfonoximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-fosfonoxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -1-ciclopropil-7-fluoro-16-[2-fluoro-4- ( (R) -2-oxo-5-fosfonoximetil-oxazolidin-3-il) -fenoximetil]-4-oxo16-hidroxi-1, 4, 13, 15, 16, 17-hexahidro-12H-11-oxa-1, 14-diaza-ciclopenta[a]fenantren-3-carboxílico;

- ácido (13S, 16S) -16-{4-