Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743.
Un compuesto de la fórmula general Ia:
en la que R1 R2, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H,
C(≥O)R', C(≥O)OR', P≥O(OR')2, alquiloC1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o nosustituido, arilo sustituido o no sustituido;
R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3-(CH2)n-CO- donde n es 1, 2, 4, 6,12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-, arilalquil-O-CO-;
R6 y R7 son ambos ≥O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C(≥O)R',C(≥O)OR', alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo;Cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN,halógeno, C(≥O)H, C(≥O)CH3, CO2H, PO(OR')2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido osin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, o arilo sustituido o sin sustituir;
X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(≥O)R', C(≥O)OR',NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(≥O)R', CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupoheteroaromático sustituido o no sustituido;
en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (≥O) o H;
en la que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada unoindependientemente del grupo que consiste en OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', C(≥O)R', C(≥O)OR', NO2, NH2,NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halógeno, ≥O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o nosustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido ono sustituido.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07011446.
Solicitante: PHARMA MAR, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: MANZANARES, IGNACIO, CUEVAS,CARMEN, GALLEGO,PILAR, MUNT,SIMON, MARTINEZ,VALENTIN, FLORES,MARIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D515/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 515/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
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Fragmento de la descripción:
Derivados antitumorales de ecteinascidina ET-743
La presente invención se refiere a derivados de las ecteinascidinas, particularmente ecteinascidina 743, ET-743.
Las ecteinascidinas tales como ET-743 son agentes antitumorales extremadamente potentes aislados del tunicado marino Ecteinascidia turbinata. Se han notificado varias ecteinascidinas previamente en la bibliografía científica y de patentes. Véanse, por ejemplo:
La patente estadounidense número 5.256.663, que describe composiciones farmacéuticas que comprenden materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas, y el uso de tales composiciones como agentes antibacterianos, antivirales y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.089.273, que describe composiciones novedosas de materia extraída del invertebrado marino tropical, Ecteinascidia turbinata, y designadas en ese documento como ecteinascidinas 729, 743, 745, 759A, 759B y 770. Estos compuestos son útiles como agentes antibacterianos y/o antitumorales en mamíferos.
La patente estadounidense número 5.478.932, que describe ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.
La patente estadounidense número 5.654.426, que describe varias ecteinascidinas aisladas del tunicado caribeño Ecteinascidia turbinata, que proporcionan protección in vivo frente al linfoma P388, melanoma B16, sarcoma de ovarios M5076, carcinoma pulmonar de Lewis, y los xenoinjertos de carcinoma mamario humano MX-1 y pulmonar humano LX-1.
La patente estadounidense número 5.721.362, que describe un procedimiento sintético para la formación de compuestos de ecteinascidina y estructuras relacionadas.
La patente estadounidense número 6.124.293, que se refiere a ecteinascidinas semisintéticas.
El documento WO 9846080, que proporciona ecteinascidinas N-óxido y sustituidas con nucleófilo.
El documento WO 9958125, que se refiere a un metabolito de ecteinascidina.
El documento WO 0069862, que describe la síntesis de compuestos de ecteinascidina a partir de cianosafracina B.
Los documentos WO 0177115, WO 0187894 y WO 0187895, que describen nuevos compuestos sintéticos de la serie de la ecteinascidina, su síntesis y propiedades biológicas.
Véanse también: Corey, E.J., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202-9203; Rinehart, et al., Journal of National Products 1990, “Bioactive Compounds from Aquatic and Terrestrial Sources”, 53, 771-792; Rinehart et al., Pure and Appl. Chem. 1990, “Biologically active natural products”, 62, 1277-1280; Rinehart, et al., J. Org. Chem. 1990, “Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, y 770: Potent Antitumor Agents from the Caribbean Tunicate Ecteinascidia turbinata”, 55, 4512-4515; Wright et al., J. Org. Chem. 1990, “Antitumor Tetrahydroisoquinoline Alkaloids from the Colonial Ascidian Ecteinascidia turbinata”, 55, 4508-4512; Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, “Additional antitumor ecteinascidins from a Caribbean tunicate: Cr y stal structures and activities in vivo”, 89, 11456-11460; Science 1994, “Chemical Prospectors Scour the Seas for Promising Drugs”, 266, 1324; Koenig, K.E., “Asymmetric Synthesis”, ed. Morrison, Academic Press, Inc., Orlando, FL, vol. 5, 1985, pág. 71; Barton, et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. I 1982, “Synthesis and Properties of a Series of Sterically Hindered Guandidine Bases”, 2085; Fukuyama et al., J. Am Chem. Soc. 1982, “Stereocontrolled Total Synthesis of (+) -Saframycin B”, 104, 4957; Fukuyama et al., J. Am Chem Soc. 1990, “Total Synthesis of (+) -Saframycin A”, 112, 3712; Saito, et al., J. Org. Chem. 1989, “Synthesis of Saframycins. Preparation of a Key Tricyclic Lactam Intermediate to Saframycin A”, 54, 5391; Still, et al., J. Org. Chem. 1978, “Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution”, 43, 2923; Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem. 1976, 41, 1879; Guan et al., J. Biomolec. Struc. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Shamma et al., “Carbon-13 NMR Shift Assignments of Amines and Alkaloids”, pág. 206, 1979; Lown et al., Biochemistr y 1982, 21, 419-428; Zmijewski et al., Chem. Biol. Interactions 1985, 52, 361-375; Ito, CRC CRIT. Rev. Anal. Chem. 1986, 17, 65-143; Rinehart et al., “Topics in Pharmaceutical Sciences 1989” págs. 613-626, D. D. Breimer, D.J. A. Cromwelin, K.K. Midha, Eds., Amsterdam Medical Press B.V., Noordwijk, Los Países Bajos (1989) ; Rinehart et al., “Biological Mass Spectrometr y , ” 233-258 eds. Burlingame et al., Elsevier Amsterdam (1990) ; Guan et al., Jour. Biomolec. Struct. & Dynam. 1993, 10, 793-817; Nakagawa et al., J. Amer. Chem. Soc. 1989, 111: 2721-2722; Lichter et al., “Food and Drugs from the Sea Proceedings” (1972) , Marine Technology Society, Washington, D.C. 1973, 117-127; Sakai et al., J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 9017; Garcia-Rocha et al., Brit. J. Cancer 1996, 73: 875-883; Pommier et al., Biochemistr y 1996, 35: 13303-13309, Rinehart, K. L. Med. Res.
Rev. 2000, 20, 1-27 y Manzanares I. et al. Org. Lett. 2000, 2 (16) , 2545-2548; Corey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 3496-3501. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general Ia.:
como se definen en la reivindicación 1.
Los sustituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta 24 átomos de carbono. Una clase más preferida de grupos alquilo tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3, ó 4 átomos de carbono. Otra clase más preferida de grupos alquilo tiene de 12 a aproximadamente 24 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 12 a aproximadamente 18 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 13, 15 ó 17 átomos de carbono. Metilo, etilo y propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cícliclos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros del anillo de carbono.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, todavía más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo tal como se usan en el presente documento se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque se prefieren más generalmente grupos no cíclicos lineales o ramificados.
Los grupos alcoxilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Se prefieren particularmente grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula general Ia:
en la que R1 R2, y R5 se seleccionan cada uno independientemente de H, C (=O) R’, C (=O) OR’, P=O (OR’) 2, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3- (CH2) n-CO-donde n es 1, 2, 4, 6, 12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-, arilalquil-O-CO-;
R6 y R7 son ambos =O y las líneas de puntos indican un anillo de quinona, o R6 es -OR3, en el que R3 es H, C (=O) R’, C (=O) OR’, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, R7 es H, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo;
Cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, C (=O) H, C (=O) CH3, CO2H, PO (OR') 2, alquilo C1-C18 sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, alquinilo C2-C18 sustituido o sin sustituir, o arilo sustituido o sin sustituir;
X2, X3, X4, X5, X6 se seleccionan independientemente de H, OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, C (=O) R’, C (=O) OR’, NO2, NH2, NHR’, N (R’) 2, NHC (=O) R’, CN, halógeno, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heteroaromático sustituido o no sustituido;
en la que X1 se selecciona independientemente de OR1, CN, (=O) o H;
en la que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 están sustituidos, los sustituyentes se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en OH, OR’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, C (=O) R’, C (=O) OR’, NO2, NH2, NHR’, N (R’) 2, NHC (O) R’, CN, halógeno, =O, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R6 es OR3;
R1 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, R’, C (=O) R’ o C (=O) OR’, donde R’ es alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido, eligiéndose los sustituyentes opcionales de halógeno, amino incluyendo amino derivado de aminoácido, arilo o grupo heterocíclico;
R2 es hidrógeno, alquilo o C (=O) OR’, donde R’ es alquilo;
donde R4 es alquilo que tiene 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alquenilo C2-C12, aralquilo, CH3- (CH2) n-CO-donde n es 1, 2, 4, 6, 12, 14, o 16, biotina, haloalquil-CO-, arilalquenil-CO-, alquil-O-CO-, alquenil-O-CO-o arilalquil-O-CO-; R5 es hidrógeno, alquilo o C (=O) OR’, en el que R’ es alquenilo;
X1 es hidrógeno, hidroxilo o ciano;
X2, X4 y X5 son hidrógeno;
X3 es OR’, en el que R’ es alquilo; y X6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno, y las líneas de puntos indican un anillo de fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2; en el que R1 es: hidrógeno; alquilo; C (=O) R', donde R' es alquilo, haloalquilo, heterociclilalquilo, aminoalquilo, arilalquenilo, alquenilo, aralquilo; o C (=O) OR', donde R' es alquilo o alquenilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 en el que R2 es hidrógeno, metilo o alcoxicarbonilo.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es: hidrógeno; alquilo; (C=O) R’, donde R’ es alquilo; haloalquilo; arilalquenilo; heterociclilalquilo; alquenilo o aralquilo; o (C=O) OR’, donde R’ es alquilo; alquenilo o aralquilo.
6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es: C (=O) R’, donde R’ es alquilo; haloalquilo; o arilalquenilo; biotina; o (C=O) OR’, donde R’ es alquilo; alquenilo o aralquilo.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es: hidrógeno; alquilo; (C=O) OR’, donde R’ es alquenilo.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X1 es hidroxilo o ciano.
9. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X2 es hidrógeno.
10. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el X3 es OR’, donde R’ es alquilo.
11. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X4 es hidrógeno.
12. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X5 es hidrógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X6 es hidrógeno o alquilo.
14. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 es COR', donde R' es alquilo opcionalmente sustituido con al menos 4 átomos de carbono o alquenilo opcionalmente sustituido.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que el sustituyente opcional de R1 es arilo o heterocicliclo o R' deriva de un aminoácido protegido opcionalmente.
16. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es: hidrógeno; alquilo C1-C6; cinamoilo;
(C=O) R' donde R' es alquilo C1-C18, perfluoro alquilo C1-C4, heterociclilalquilo que contiene un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono con un sustituyente w-heterocíclico adecuado, que tiene 5 a 12 átomos en el anillo y 1 a 4 heteroátomos, alilo, bencilo; o
(C=O) OR' donde R' es alquilo C1-C6, vinilo, alilo, bencilo.
17. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que R4 es: cinamoilo; (C=O) R', donde R' es w-cloro-o perfluoro-alquilo C1-C4; biotina; o (C=O) OR', donde R' es vinilo o alilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
19. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
20. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
21. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquier reivindicación anterior y un vehículo farmacéutico.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para usar en el tratamiento de un cáncer.
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