Un derivado de purinanucleósido 8-modificado representado por la fórmula general:

en la fórmula, [Química 1] n representa 1 ó 2; R A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo amino o un átomo de cloro; el anillo J representa un grupo 2-naftilo opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula general: o [Química 2] [Química 3] Y representa un enlace sencillo o un grupo conector; el anillo Z representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo; R 2 a R 4 , P 1 , P 2 y Q representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -AH o un grupo -A-D-E-G, en el que A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -NR 5 -, -COO-, -CONR 6 -, -NR 7 CO- o -NR 8 COO- en los que R 5 a R 8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; D representa un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 opcionalmente sustituido; E representa un enlace sencillo, -O-, -S-, NR 9 -, -COO-, -CONR 10 -, -NR 11 CO-, -NR 12 COO-, un grupo cicloalquileno C3- 8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, y un grupo arileno opcionalmente sustituido o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido en el que R 9 a R 12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; G representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo aril (alquilo C1-6); o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo; en el que dicho profármaco se prepara introduciendo un grupo que forma un profármaco en uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxi y un grupo amino, en el que dicho grupo que forma un profármaco se selecciona entre alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-, y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-;

Derivado de nucleósido de purina modificado en la posición 8 y uso medicinal del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de nucleósidos de purina modificados en posición 8 que son útiles como medicamentos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de nucleósidos de purina modificados en posición 8 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o profármacos de los mismos que son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

Técnica antecedente El ácido úrico es el producto final de los cuerpos de purina en seres humanos. El límite superior de la concentración de ácido úrico normal resuelta en plasma es de 7, 0 mg/dl independientemente del sexo y de la edad, y la afección con mayor concentración se define clínicamente como hiperuricemia. La hiperuricemia afecta principalmente a hombres adultos y se considera el resultado de la combinación de factores genéticos implicados en el metabolismo de cuerpos de purina y factores secundarios tales como el consumo de alimentos de alto contenido energético, alimentos ricos en ácidos nucleicos o similares. Las afecciones hiperuricémicas persistentes aumentan el riesgo de desarrollar artritis después de la deposición de cristales de urato intraarticular o periarticular. La afección con dicha artritis desarrollada se denomina gota, y la artritis se denomina ataque de gota. La hiperuricemia se clasifica ampliamente en tipos que consisten en un tipo de superproducción de ácido úrico en el que aumenta la producción de ácido úrico, un tipo de infraexcreción de ácido úrico en el que disminuye la excreción de ácido úrico en orina, y un tipo mixto de los mismos (por ejemplo, véanse las referencias no de patente 1 y 2) .

En la prevención o tratamiento de la hiperuricemia o gota, la base es controlar el nivel de ácido úrico en plasma bajo cierto nivel para prevenir la incidencia de artritis gotosa, y la incidencia de artritis gotosa se considera la inferior en el caso de controlar el nivel de ácido úrico en plasma dentro del intervalo de 4, 6 a 6, 6 mg/dl. Hasta ahora, para el tratamiento de la hiperuricemia o gota, se ha usado alopurinol de un inhibidor de la síntesis de ácido úrico o probenecid, bucolome, benzbromarona de fármacos uricosúricos o similares para la mejora del nivel de ácido úrico en plasma. Además, en el tratamiento de ataques de gota, se usa un agente para el ataque doloroso tal como colchicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo tal como indometacina, naproxeno, fenbufén, pranoprofeno, oxaprozina, y un esteroide adrenocortical (por ejemplo, véase la referencia no de patente 1) .

El alopurinol de un inhibidor de la síntesis de ácido úrico tiene efectos secundarios tales como síndrome de envenenamiento (vasculitis hipersensible) , síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliante, anemia aplásica, insuficiencia hepática o similares. Además, un fármaco uricosúrico tiene la restricción de que no debe usarse para un paciente con insuficiencia renal, y el probenecid, bucolome y benzbromarona tienen efectos secundarios tales como trastorno gastrointestinal, litiasis urinario, y especialmente, la benzbromarona a veces causa insuficiencia hepática fulminante en un paciente con idiosincrasia (por ejemplo, véase la referencia no de patente 1) .

Se ha deseado desarrollar un nuevo fármaco preventivo o terapéutico que tenga pocos efectos secundarios que pueda resolver dichos problemas de estos fármacos existentes, especialmente uno con un mecanismo diferente en comparación con fármacos existentes desde el punto de vista de ampliar las opciones de métodos de tratamiento.

Puesto que la hiperuricemia está causada por el estilo de vida, tal como la sobrealimentación, la preferencia por alimentos de alto contenido en purina, grasa o proteínas, ingestión habitual de alcohol, ejercicio insuficiente o similares, y está altamente correlacionada con la obesidad, hipertensión, anomalías en el metabolismo del azúcar o lípidos o similares, las orientaciones sobre el estilo de vida desempeñan un papel importante tal como una terapia no farmacológica para corregir el estilo vida. En particular, la terapia dietética para evitar una ingestión excesiva de purina es una norma fundamental. Sin embargo, es difícil continuar con dicha terapia dietética y mejora del estilo de vida, y a menudo fracasan.

En la ruta de digestión y absorción de ácidos nucleicos en seres humanos, los ácidos nucleicos que se liberan en el intestino a partir de los ácidos nucleicos o nucleoproteínas ingeridos se degradan en mononucleótidos por ribonucleasas, desoxirribonucleasas y polinucleotidasas, además, se considera que la ruta en la que el mononucleótido se degrada en nucleósido por nucleotidasas y fosfatasa, y después los nucleósidos se absorben es la ruta principal. En la ruta, se considera que el nucleósido de purina absorbido se cambia a ácido úrico (por ejemplo, véase la referencia no de patente 3) . Como otras rutas, puede sospecharse que el nucleósido se degrada para formar una base de purina y después absorberse, o una base de purina contenida en el alimento se absorbe directamente. Sin embargo, estas vías no se han explicado todavía en detalle.

Las proteínas de membrana denominadas transportadoras de nucleósidos están relacionadas con la captación de nucleósidos en el intestino. Como dichos transportadores, hay transportadores equilibrantes que tienen un proceso

de transporte de nucleósidos en la célula por el gradiente de concentración de nucleósidos (en lo sucesivo denominados ENT) y transportadores de nucleósidos dependientes de sodio que están dirigidos por el gradiente de concentración de iones entre el interior y el exterior de la célula (en lo sucesivo denominados CNT) en células de mamífero (por ejemplo, véase la referencia no de patente 4) . Como transportadores de nucleósidos humanos, se han identificado y se han clonado hasta ahora dos tipos de ENT, Tipo 1 (en lo sucesivo denominados ENT1) y Tipo 2 (en lo sucesivo denominados ENT2) (por ejemplo, véanse las referencias no de patente 5 y 6) . Además, se han identificado y clonado tres tipos de CNT, Tipo 1 (en lo sucesivo denominados CNT1) , Tipo 2 (en lo sucesivo denominados CNT2) y Tipo 3 (en lo sucesivo denominados CNT3) (por ejemplo, véanse las referencias no de patente 7 a 9) .

La distribución y características de estos transportadores se han confirmado en cierta medida. Respecto a los ENT, tanto los ENT1 como los ENT2 se expresan ampliamente en tejidos normales humanos y transportan nucleósidos tanto de purina como de pirimidina. En términos de función, sus sensibilidades a la nitrobenciltioinosina (en lo sucesivo denominada NBMPR) son diferentes, es decir, el ENT1 se inhibe notablemente por una baja concentración de NBMPR (CI50 < 5 nM) , aunque el ENT2 apenas se inhibe por NBMPR, sino que se inhibe únicamente por una alta concentración de NBMPR (CI50 > 1 μM) (por ejemplo, véase la referencia no de patente 10) .

Por otro lado, respecto a los CNT, el CNT1 transporta nucleósido de pirimidina y adenosina, y se ha confirmado que el ARN mensajero (en lo sucesivo denominado ARNm) se expresa en el yeyuno y el riñón en ratas. El CNT2 transporta nucleósido de purina y uridina, y se ha confirmado que diversas clases de ARNm se expresan en órganos que incluyen el corazón, el hígado, músculos esqueléticos, riñón, intestinos o similares en seres humanos. El CNT3 se ha clonado recientemente y transporta nucleósidos tanto de purina como de pirimidina, y se ha confirmado que el ARNm se expresa en la médula ósea, páncreas, intestinos y glándula mamaria en seres humanos. Además, en términos de función, se ha confirmado que todos estos CNT no están influenciados por NBMPR (por ejemplo, véanse las referencias no de patente 9 y 11) .

Además, en los estudios previos sobre el mecanismo de transporte en los intestinos, se muestra que los cuerpos de purina se absorben a través de CNT desde el lado de la mucosa en células epiteliales del intestino delgado y se transportan al lado de la sangre a través de los ENT existentes en el lado de la serosa (por ejemplo, véase la referencia no de patente 12) . Sin embargo, la contribución de transportadores de nucleósidos a la absorción de purina en los intestinos humanos, especialmente en el intestino delgado humano, no se ha aclarado en detalle.

Por otro lado, en las referencias de patente 1 y 2, se ha descrito que el nivel... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado representado por la fórmula general: [Química 1]

en la fórmula, n representa 1 ó 2; 10 RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo amino o un átomo de cloro;

el anillo J representa un grupo 2-naftilo opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula general:

[Química 2]

o [Química 3]

Y representa un enlace sencillo o un grupo conector;

el anillo Z representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo; R2 a R4, P1, P2 y Q representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo -AH o un grupo -A-D-E-G, en el que A representa un enlace sencillo, -O-, -S-, -NR5-, -COO-, -CONR6-, -NR7CO-o -NR8COO-en los que R5 a R8 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; D representa un grupo alquileno C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo C2-6 opcionalmente sustituido; E representa un enlace sencillo, -O-, -S-, NR9-, -COO-, -CONR10-, -NR11CO-, -NR12COO-, un grupo cicloalquileno C3

8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalquileno opcionalmente sustituido, y un grupo arileno opcionalmente sustituido o un grupo heteroarileno opcionalmente sustituido en el que R9 a R12 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; G representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido o un grupo aril (alquilo C1-6) ;

o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo; en el que dicho profármaco se prepara introduciendo un grupo que forma un profármaco en uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxi y un grupo amino, en el que dicho grupo que forma un profármaco se selecciona entre alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-O-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-, y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-; 2. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado como se ha indicado en la reivindicación 1 en el que el anillo J

representa un grupo representado por la fórmula general: [Química 4]

5º [Química 5]

en las que el anillo Z representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo; R2 a R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alcoxi C1-6, que puede tener un grupo arilo, un grupo amino o un grupo mono-o di- (alquil C16) amino; o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

3. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado como se ha indicado en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el 15 sustituyente:

[Química 6]

representa un grupo D-ribofranosilo, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 20 o un hidrato o solvato del mismo.

4. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de hidroxi o un grupo amino, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

5. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n representa 1, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

6. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y representa un enlace sencillo, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo un derivado de purinanucleósido 8

modificado como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que es un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma. 40

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es una enfermedad seleccionada de un grupo que consiste en gota, hiperuricemia, litiasis urinaria, nefropatía hiperuricémica y nefropatía aguda por ácido úrico.

45 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es gota.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es hiperuricemia.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que es un agente para reducir el nivel de ácido úrico en plasma.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, que comprende en combinación como ingrediente activo al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en colchicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un alcalinizante urinario y una oxidasa de ácido úrico.

14. Un uso de un derivado de nucleósido de purina modificado en posición 8 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato o solvato del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es una enfermedad seleccionada de un grupo que consiste en gota, hiperuricemia, litiasis urinaria, nefropatía hiperuricémica y nefropatía aguda por ácido úrico.

16. Un uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es gota.

17. Un uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma es hiperuricemia.

18. Un uso de un derivado de nucleósido de purina modificado en posición 8 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o solvato del mismo, y al menos un agente seleccionado de un grupo que consiste en colchicina, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un esteroide, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un fármaco uricosúrico, un alcalinizante urinario y una oxidasa de ácido úrico para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anomalía del nivel de ácido úrico en plasma.

19. Un derivado de purinanucleósido 8-modificado representado por la fórmula general:

[Química 7]

en la que n representa 1 ó 2; RA representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo amino o un átomo de cloro; el anillo T representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo; o un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato o un solvato del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con una anormalidad del nivel de ácido úrico en plasma; en el que dicho profármaco se prepara introducido un grupo que forma un profármaco en uno o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxi y un grupo amino, en el que dicho grupo que forma un profármaco se selecciona entre alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-Oalquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-alquil C1-6-CO-, alquil C1-6-OCO-y alquil C1-6-O-alquil C1-6-OCO-.