Un cristal de tipo A de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picoscaracterísticos a 2θ

≥ 10,6°, 12,9°, 21,1°, 22,3° y 25,0°.

Cristal de Tetomilast

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un cristal de tetomilast novedoso.

TÉCNICA ANTERIOR

El 2- (3, 4-dietoxifenil) -4- (2-carboxi-6-piridil) tiazol (o ácido 6-[2- (3, 4-dietoxifenil) tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico) es un compuesto conocido. Este compuesto se denomina tetomilast. Este tetomilast tiene una acción inhibidora del oxígeno activo, acción inhibidora de la generación de citoquinas, acción inhibidora de la adherencia, etc., y es útil para el tratamiento de la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn, el asma, y similares (documento JP-A-5-51318 (párrafo [0015], Ejemplo 371) y documento JP-A-10-152437 (párrafos [0024] y [0029]) . Además, el tetomilast también es útil como agente terapéutico para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (documento JP-A-2003104890) . Por otra parte, tal cristal de tetomilast es estable al calor y a la humedad, y es excelente en términos de la propiedad de disgregación y la propiedad de disolución de los comprimidos.

De acuerdo con el Ejemplo 371 del documento JP-A-5-51318, un cristal de tetomilast anhidro (referido más adelante como "cristal de tipo B de tetomilast anhidro") se produce permitiendo que la 3, 4-dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2- (2-cloroacetil) -6-piridinocarboxílico y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en etanol, por ejemplo.

Además, de acuerdo con The Journal of Medicinal Chemistr y , 1995, 38, págs. 353-358, tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce permitiendo que la 3, 4-dietoxitiobenzamida reaccione con ácido 2- (2-bromoacetil) -6piridinocarboxílico, hidrolizando después el éster metílico de ácido metil-6-[2- (3, 4-dietoxifenil) tiazol-4-il]piridin-2carboxílico obtenido, y recristalizando después el producto bruto de tetomilast obtenido en acetato de etilo.

No obstante, puesto que un cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene la propiedad de causar obstrucción, si tal cristal de tipo B de tetomilast anhidro se produce mediante el método de recristalización convencional, la eficacia de manejo se deteriora significativamente durante la filtración. De este modo, es difícil producir cristales de tipo B de tetomilast anhidro industrialmente en gran cantidad. Por lo tanto, se desea vehementemente desarrollar un cristal de tetomilast novedoso, que sea ventajoso en términos de producción industrial en masa.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objeto principal de la presente invención es proporcionar un cristal de tetomilast novedoso que se produzca industrialmente en gran cantidad.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios intensivos encaminados a lograr el objeto anteriormente mencionado. Como resultado, los autores de la presente invención han encontrado que un cristal de tetomilast novedoso, que se puede producir industrialmente en gran cantidad, se puede obtener agitando cristales de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente acuoso, y que el cristal de tetomilast anterior se recristaliza adicionalmente utilizando un disolvente adecuado, o se calienta adicionalmente mientras que se suspende en un disolvente específico, para obtener un cristal de tetomilast que tiene varias propiedades físicas. La presente invención se ha completado basándose en estos descubrimientos.

Es decir, la presente invención se refiere a un cristal hidratado de tetomilast que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 2 8 = 10, 6°, 12, 9°, 21, 1°, 22, 3° y 25, 0° (que es esencialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Fig. 2) .

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el cristal hidratado de tetomilast mencionado anteriormente y un diluyente o excipiente.

En un aspecto adicional, la presente se refiere al cristal hidratado de tetomilast definido en la reivindiación 1 para su uso en un método para prevenir y/o tratar la úlcera gastrointestinal, las enfermedades cardíacas isquémicas, las enfermedades cerebrovasculares, la enfermedad de Behcet, la vascuitis cutánea, la colitis ulcerosa, el reumatismo maligno, la artritis, la arteriosclerosis, la diabetes, la artritis reumatoide crónica, el choque por endotoxinas, el SDRA, las quemaduras térmicas, el asma, la insuficiencia cardíaca crónica, el infarto de miocardio, la miocarditis viral, klas anomalías isquémicas por reperfusión, la transcripción del SRIS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) a fallo orgánico, el fallo multiorgánico, la enfermedad inflamatoria intestinal, las enfermedades autoinmunitarias, la metástasis, el rechazo inmunitario que se produce durante un trasplante, las anomalías de las células B monoclonales, las anomalías de las células B policlonales, el mixoma atrial, el síndrome de Castleman, la gomerulonefritis primaria, la nefritis proliferativa mesangial, la caquexia por cáncer, el linfoma de Lennert, la psoriasis, la dermatitis atópica, el sarcoma de caposi desarrollado durante el SIDA, la osteoporosis postmenopausica, la septicemia, las enfermedades inflamatorias o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o para mejorar la función del hígado o el riñón, en los trastornos causados por trasplante o insuficiencia microcirculatoria.

En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un hidrato de tetomilast, que está caracterizado porque comprende agitar un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente acuoso.

En otro aspecto adicional, la invención se refiere al uso de dicho cristal hidratado de tetomilast para la preparación de una mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro, caracterizado porque comprende la recristalización a partir de una solución formada disolviendo dicho cristal hidratado de tetomilast en un disolvente.

En la presente invención, el término "cristal de tetomilast novedoso" se utiliza para representar el cristal hidratado de tetomilast definido más arriba en la presente memoria.

Además, en la presente invención, el término "cristal de tetomilast" se utiliza para significar simplemente un nombre genérico para tales cristales de tetomilast novedosos y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro que es conocido como un cristal de tetomilast.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1) ; La Fig. 2 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal hidratado de tetomilast obtenido en Ejemplo de Referencia 5 (1) ; La Fig. 3 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1) ; La Fig. 4 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo A de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 1 (1) ; La Fig. 5 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2) ; La Fig. 6 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (2) ; La Fig. 7 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 2; La Fig. 8 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal de tipo C de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 2 La Fig. 9 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo 3; La Fig. 10 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo del cristal solvatado en acetonitrilo de tetomilast obtenido en el Ejemplo 3; La Fig. 11 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico diferencial de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4 (1) ; La Fig. 12 es una vista que muestra la difracción de rayos X de polvo de la mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro obtenido en el Ejemplo 4 (1) ; La Fig. 13 es una vista que muestra el análisis termogravimétrico/térmico... [Seguir leyendo]

1. Un cristal de tipo A de tetomilast anhidro que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 10, 6°, 12, 9°, 21, 1°, 22, 3° y 25, 0°.

2. Una composición farmacéutica que comprende un cristal hidratado tetomilast como se define en la reivindicación

1.

3. El cristal hidratado de tetomilast para su uso en un método para prevenir y/o tratar la úlcera gastrointestinal, para prevenir y/o tratar la úlcera gastrointestinal, las enfermedades cardíacas isquémicas, las enfermedades cerebrovasculares, la enfermedad de Behcet, la vasculitis cutánea, la colitis ulcerosa, el reumatismo maligno, la artritis, la arteriosclerosis o la diabetes o para mejorar la función del hígado o el riñón en trastornos causados por trasplante o insuficiencia microcirculatoria.

4. El cristal hidratado de tetomilast como se ha definido en la reivindicación 1, para su uso en un método para prevenir y/o tratar la artritis reumatoide crónica, el choque endotóxico, el SDRA, las quemaduras térmicas, el asma, la insuficiencia cardíaca crónica, el infarto de miocardio, la miocarditis viral, la anomalía por isquemia-reperfusion, la transición de SRIG (síndrome de respuesta inflamatoria generalizada) a fallo orgánico, fallo orgánico múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades autoinmunitarias, metástasis, rechazo inmunológico que ocurre durante el transplante, anomalías de las células B monoclonales, anomalías de las células B policlonales, mixoma atrial, síndrome de Castleman, glomerulonefritis primaria, nefritis proliferativa mesangial, caquexia cancerosa, linfoma de Lennert, psoriasis, dermatitis atópica, sarcoma de Kaposi desarrollado debido a SIDA, osteoporosis postmenopáusica, septicemia, enfermedades inflamatorias o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

5. El cristal hidratado de tetomilast de acuerdo con la reivindicación 4, donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. El cristal hidratado de tetomilast de acuerdo con la reivindicación 4, donde la enfermedad que se va a prevenir y/o tratar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

7. Un procedimiento para la preparación de un cristal hidratado de tetomilast como se define en la reivindicación 1, que está caracterizado porque comprende la agitar un cristal de tipo B de tetomilast anhidro en un disolvente acuoso, donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 4, 1°, 8, 1°, 11, 9°, 16, 1° y 24, 2°.

8. El uso de un cristal hidratado de tetomilast como se define en la reivindicación 1 para la preparación de una mezcla que consiste en un cristal de tipo A de tetomilast anhidro y un cristal de tipo B de tetomilast anhidro, caracterizado porque comprende la recristalización en una solucion formada disolviendo dicho cristal hidratado de tetomilast en un disolvente, donde dicho cristal de tipo A de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 10, 5°, 13, 1°; 18, 4°, 21, 9°, y 25, 8°, donde dicho cristal de tipo B de tetomilast anhidro tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que tiene picos característicos a 28 = 4, 1°, 8, 1°, 11, 9°, 16, 1° y 24, 2°.