Un complejo de metal de transición de un corrol anfifílico, un isómero óptico o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo para ser usado en neuroprotección y neurosanación.

Corroles para neuroprotección y neurosanación

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la neuroprotección y neurosanación y, particularmente a complejos de metales de transición de corroles para ser usados como agentes neuroprotectores y neurosanadores para ser usados en el tratamiento de la diabetes y enfermedades y trastornos neurodegenerativos y a algunos nuevos complejos metálicos de corroles.

Antecedentes de la invención

La investigación sobre las causas de las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (PD) , enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Huntington (HD) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS, una enfermedad de las neuronas motoras) , así como de la diabetes, ha estado alentada en parte por la frustración sobre los inconvenientes de los fármacos disponibles para el tratamiento. El verdadero objetivo de una terapia debe ser finalmente identificar el proceso de la enfermedad antes de que sean reconocidos los síntomas y desarrollar nuevos fármacos para evitar el progreso de la muerte celular. Claramente son necesarias nuevas estrategias terapéuticas para las enfermedades neurodegenerativas que se deben enfocar en la neuroprotección o neuro-restauración, así como a ralentizar el procedimiento de muerte o provocar la neuro-restauración a través de la neurogénesis, respectivamente. Los estudios neuropatológicos convergen en un concepto común, considerando las enfermedades neurodegenerativas como multifactoriales, en las que están implicados diversos mecanismos en una cascada de acontecimientos que incluye muchas trayectorias bioquímicas y señalizadoras.

La investigación continuada ha indicado claramente que las terapias dirigidas a bloquear procesos oxidativos que incluyen especies reactivas de oxígeno (ROS) , producción de óxido nítrico (NO) , polifenoles antioxidantes suministrados en la dieta, agentes antiapotóticos como inhibidores de canales de calcio y caspasas, inhibidores de fármacos bioenergéticos de transmisión de glutamato y queladores de hierro serían una aproximación considerable en una monoterapia o como parte de una formulación de un conjunto antioxidante para el tratamiento de estas enfermedades (Youdim et al., 2005; Mandel et al., 2007a) . Lo razonable es que la manipulación simultánea de múltiples dianas deseadas en el sistema nervioso central (CNS) ejerza una mayor eficacia terapéutica (Mandel et al., 2007b) . La acumulación y el depósito de hierro en el cerebro pueden provocar una enorme gama de trastornos del CNS que incluyen PD, AD, enfermedad de estructuras de Lewy, HD, ALS, esclerosis múltiple (MS) , aceruloplasminemia, ataxia de Friedreich y neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro. Además de ello, se conoce que el hierro se acumula en el cerebro como una función de la edad, de una manera específica para las células, particularmente en zonas del cerebro que son susceptibles a un deterioro neuronal. Está bien establecido que el hierro precipita en la química de Feton, reaccionando con peróxido de hidrógeno (H2O2) para producir las más reactivas de todas las ROS, el radical hidroxilo. La formación de este último, combinada con el agotamiento de antioxidantes endógenos, particularmente glutatión reducido en tejidos (GSH) , la trayectoria más común del depósito de hierro en el cerebro conduce a una tensión oxidativa (OS) . El hierro facilita también la descomposición de peróxidos de lípidos para producir radicales libres relacionados con oxígeno altamente citotóxicos. La OS relacionada con radicales libres provoca el deterioro de DNA, lípidos, proteínas y finalmente la muerte celular asociada a las enfermedades neurodegenerativas.

Está ampliamente aceptado que las ROS participan en el desarrollo uy el progreso de la diabetes Mellitus (DM) y sus complicaciones. Las células beta tienen una capacidad reducida de escindir radicales libres y son muy sensible a la acción de las ROS y las especies de nitrógeno reactivas (RNS) debido a su sistema escasamente antioxidante (bajos niveles de GSH y de la enzima catalasa que descompone H2O2) . Estos hechos se cree que son responsables de la elevada sensibilidad de las células productoras de insulina a diversos ataques que conducen a su destrucción y dan lugar a la diabetes.

Misteriosamente, algunas líneas de evidencia indican que las causas del desarrollo de PD, AD y DM comparten etiologías comunes, en lo que respecta particularmente a su origen neuroendocrino común y la función de la tensión oxidativa/nitrosativa en el procedimiento de la muerte celular. Por tanto, se puede especular que las enfermedades neurodegenerativas y la DM pueden ser prevenidas por tanto, se puede especular que las enfermedades neurodegenerativas y la DM pueden ser prevenidas y/o los efectos dañinos de las ROS reducidos, mediante la administración de depuradores de radicales libres y compuestos antioxidantes, como parte de una aproximación de polifarmacología o en forma de un fármaco citoprotector de actuación multimodal destinado a tratar las diversas etiologías de estas enfermedades.

Además de las ROS, está indicada la función destacada de las RNS en las fases tempranas de numerosas enfermedades, incluso aunque el resultado final en términos de mal funcionamiento específico o enfermedad difiera sustancialmente en cada caso (Shah et al., 2007) . Consecuentemente, los antioxidantes endógenos y exógenos (derivados de la dieta) se espera que desempeñen una función principal en la prevención del deterioro oxidativo/nitrosativo a biomoléculas vitales, pero muchos compuestos que muestran potentes propiedades antioxidantes in vitro no consiguen mostrar efectos beneficiosos in vivo. Una clave para una posible resolución de este conflicto aparente surge de la evidencia creciente que indica una función crucial para los residuos de proteínas nitrados (principalmente nitrotirosina) en todas estas enfermedades (Mohiuddin et al., 2006) . Esto sugiere que las RNS excesiva no son neutralizadas por los antioxidantes naturales tan eficazmente como las ROS.

Una especie particularmente perjudicial es el peroxinitrito (HOONO) (PN) , formada a través de una interacción ultrarápida entre el anión superóxido (O2-) y NO, cuya escisión homolítica conduce al radical hidroxilo (OC3-en un entorno con elevado contenido de CO2) y NO2, las ROS y RNS más reactivas (Goldstein et al., 2005) . Estas especies (y los radicales secundarios derivados de ellas) se considera que están involucradas en el deterioro de una amplia diversidad de moléculas (Szabo et al., 2007) . En contraste con otros precursores de ROS y RNS, el peroxinitrito (PN) es particularmente tóxico, ya que no hay un sistema de defensa biológica intrínseco contra el mismo, y todos los antioxidantes catalíticos naturales (incluidos SOD y enzima catalasas) no reaccionan con PN más rápido que las biomoléculas vitales (Szabo et al., 2007) . Esto llama al desarrollo de reactivos sintéticos que pudieran actuar sobre el PN y neutralizarlo mediante una o más de las siguientes vías: a) interferir con su formación eliminando sus precursores (O2-y NO) ; b) descomponerlo rápidamente en productos biológicamente benignos; c) reparar el deterioro provocado por el mismo. Los avances principales en este campo están en los catalizadores de descomposición basados en metaloporfirina de peroxinitrito, que parece que son eficaces para tratar ciertas enfermedades que están relacionadas con la tensión oxidativa/nitrosativa (Wu et al., 2003; Liang et al., 2007) .

Sin embargo, se debe adoptar una nota de precaución cuando se trasladen los descubrimientos in vitro a cualquier sistema particular in vivo (Schlieve et al, 2006) . Por ejemplo, el fármaco anti-cancerígeno destacado cisplatino se hace terapéuticamente inactivo muy rápidamente debido a su fuerte unión a la albumina del suero. Este tipo de limitación es incluso más grave para tratar enfermedades neurodegenerativas porque el fármaco potencial debe ser capaz de atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) .

Los corroles son macrociclos de tetrapirrol estrechamente relacionados con las porfirinas, con un átomo de carbono menos en la periferia externa y un protón de NH más en su núcleo interno. Los corroles son mucho menos conocidos que las porfirinas y su síntesis se consideró que era muy compleja, hasta que ha sido descrito un procedimiento sencillo para la síntesis de corroles en el documento US 6.541.628.

El documento 6.730.666 describe porfirinas y corroles útiles para la inhibición de la proliferación celular mediada por la actividad de tirosina quinasa receptora... [Seguir leyendo]

1. Un complejo de metal de transición de un corrol anfifílico, un isómero óptico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para ser usado en neuroprotección y neurosanación.

2. El complejo según la reivindicación 1, para el tratamiento de diabetes o una enfermedad, trastorno o estado 5 neurodegenerativo.

3. El complejo según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho corrol anfifílico es un 5, 10, 15-tris-aril-o 5, 10, 15-tris-CF3corrol.

4. El complejo según la reivindicación 3, en que dicho complejo de metal de transición del corrol anfifílico tiene la fórmula I:

en la cual:

Ar1, Ar2 y Ar3, iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre CF3, carboarilo, heteroarilo o carboariloheteroarilo mixto;

M es un metal de transición seleccionado entre Mn, Fe, Ru, Co, V, Cr o Cu; y

E2 y E17, iguales o diferentes, son cada uno H, SO3H, SO2N-R1R2, CO2H, CO2R o CON-R1R2; R es alquilo C1-C8 o arilo; y R1 y R2, iguales o diferentes son cada uno H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con -COOH, alquinilo C2-C8, arilo C6-C12 o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros saturado que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N.

5. El complejo según la reivindicación 4, en el que el carboarilo por sí mismo o como parte del radical mixto carboarilo-heteroarilo, es un radical aromático C6-C12 monocíclico o bicíclico como fenilo, bifenilo o naftilo opcionalmente mono-o poli-sustituido con uno o más átomos de halógenos o con alquilo C1-C8, preferentemente C1-C4, o alcoxi, nitro, hidroxilo, SO3H, -NR1R2, -N+R1R2R3, o -N-R1-NH2, en que R1, R2 y R3, iguales o diferentes son cada uno H, alquilo C1-C8, alquinilo C2-C8, preferentemente C3, arilo C6-C12, aril C6-C12-alquilo C1-C8 o R1 y R2 junto

con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de 5-6 miembros saturado que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N; dicho heteroarilo por sí mismo o como parte del radical mixto carboarilo-heteroarilo, es un anillo aromático de 5-6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N como pirrolilo, flurilo, tienilo, imidazoilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, 1, 3, 4triazinilo o 1, 2, 3-triazinilo, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente para el carboarilo, y cuando el heteroarilo tiene un átomo de N en el anillo, puede estar sustituido en el átomo de N, preferentemente con un grupo alquilo o alquinilo, preferentemente propargilo, y dicho carboarilo-heteroarilo mixto es un radical derivado de un radical carboarilo y un heteroarilo condensado uno a otro como benzofurilo, isobenzofurilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolino o isoquinolino, o están covalentemente unidos uno a otro como piridilio-fenilo, opcionalmente sustituido como se definió anteriormente en los anillos carbocíclico, heterocíclico o en ambos.

6. El complejo según la reivindicación 5, en el carboarilo es un radical fenilo monosustituido con propargilamino o metoxi, preferentemente en la posición 4, o está polisustituido con átomos de halógenos, más preferentemente átomos de cloro o flúor, sulfo, propargilamino, alcoxi, preferentemente metoxi, aminoalquilamino y trialquilamonio y el heteroarilo es piridino sustituido en el átomo de N con alquilo C1-C4, preferentemente metilo o propargilo.

7. El complejo según la reivindicación 6, en el que el carboarilo es 2, 6-diclorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 4-metoxi-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo, 4-sulfofenilo, 4-metoxifenilo, 4-N-propargilamino-2, 3, 5, 6tetrafluorofenilo o 4-N-propargilamino-fenilo; el heteroarilo es 4- (N-metil) piridilio, 2- (N-metil) piridilio, 4- (N-propargilpiridilio o 2- (N-propargil) -piridilio y el carboarilo-heteroarilo es 4- (piridil) -2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo, 4- (N-metil-piridilio) 2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo, 4- (N-propargil-piridilio) -2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo o 2- (N-propargil-piridilio) -2, 3, 5, 6tetrafluorofenilo.

8. El complejo según la reivindicación 7, en el cual:

(i) Ar1, Ar2 y Ar3 son iguales y son CF3, pentafluorofenilo, 4-metoxi-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo, 4-sulfo-fenilo, 4 (N-metil) -piridilio, 2- (N-metil) -piridilio, 4- (N-propargil) -piridilio o 2- (N-propargil) -piridilio;

(ii) Ar1 y Ar3 son cada uno 4- (N-metil) -piridilio y Ar2 es pentafluorofenilo; o Ar1 y Ar3 son cada uno 4-Npropargilamino-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo y Ar2 es 4-metoxifenilo; o Ar1 y Ar3 son cada uno 4- (N-propargil) piridilio y Ar2 es pentrafluorofenilo; o Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-propargil) -piridilio y Ar2 es pentrafluorofenilo; o Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) -piridilio y Ar2 es 4-N-propargilaminofenilo; o

(iii) E2 y E17 son iguales y son cada uno H, SO3H, SO2NH-propargilo o SO2NH-CH2-COOH.

9. El complejo según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en que el metal M es Fe o Mn.

10. El complejo según la reivindicación 9, en el que dicho complejo de metal de corrol se selecciona entre:

(i) los corroles en los que E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno pentafluorofenilo y M es Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corrol 1C-Fe, Mn, denominado en la presente memoria descriptiva corrol 1C-Mn o Cu, denominado en la presente memoria descriptiva corrol 1C-Cu; o Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno CF3 y M es Fe o Mn;

(ii) el corrol en el que E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno 4-metoxi-2, 3, 5, 6tetrafluorofenilo y M es Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

6. Fe;

(iii) el corrol en el que E2 y E17 son ambos SO2NH-CH2-COOH, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno pentafluorofenilo y M es Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

5. Fe;

(iv) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 4- (N-metil) -piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

2. Mn;

(v) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) -piridilio y M es Mn, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

3. Mn;

(vi) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) -piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

4. Mn;

(vii) los corroles en los que E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1 Ar2 y Ar3 son cada uno CF3 y M es Mn o Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corrol M-Mn o H-Fe, respectivamente;

(viii) los corroles en los que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 4- (N-propargil) -piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, denominados en la presente memoria descriptiva corrol E-pr-Mn o E-pr-Fe, respectivamente;

(ix) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-propargil-piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corrol H-Mn o H-Fe, respectivamente;

(x) los corroles en los que E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1 y Ar3 son cada uno 4-N-propargilamino-2, 3, 5, 6tetrafluorofenilo y Ar2 es 4-metoxifenilo y M es Mn o Fe, denominados en la presente memoria descriptiva corrol I-Mn o I-Fe, respectivamente;

(xi) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) -piridilio, Ar2 es 4propargilamino-fenilo y M es Mn o Fe, denominado en la presente memoria descriptiva corrol J-Mn o J-Fe, respectivamente;

(xii) los corroles en los que E2 y E17 son ambos -SO2-NH-propargilo, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, denominados en la presente memoria descriptiva corrol K-Mn o K-Fe, respectivamente; y

(xiii) los corroles en los que E2 y E17 son ambos -SO2-NH-propargilo, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno CF3 y M es Mn o Fe, denominados en la presente memoria descriptiva corrol M-Mn o M-Fe, respectivamente.

11. Una composición farmacéutica para ser usada en neuroprotección y neurosanación, particularmente para el tratamiento de diabetes y enfermedades, trastornos o estados neurodegenerativos, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un complejo metálico de un corrol anfifílico, un isómero óptico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente de fórmula I mostrada en la reivindicación 4.

12. Un corrol que contiene propargilo, que porta uno o más radicales sustituidos con un grupo propargilamino o uno

o más radicales heteroarilos que contienen nitrógenos sustituidos con propargilo en el átomo de N del anillo.

13. El corrol que contiene propargilo según la reivindicación 12, que es un complejo de metal de transición de un corrol anfifílico de fórmula I como se define en la reivindicación 4, en el que (i) al menos uno de Ar1, Ar2 y Ar3 es un radical carboarilo sustituido con un grupo -NR1R2, en el que R1 es H y R2 es propargilo, o un radical N-heteroarilo sustituido en el átomo de N del anillo con propargilo; o (ii) al menos uno de E2 y E17 es -CONR1R2 o-SO2N-R1R2, en que R1 es H y R2 es propargilo.

14. El corrol que contiene propargilo según la reivindicación 13, en el que E2 y E17 son cada uno SO2N-R1R2, en que R1 es H y R2 es propargilo, o en la posición 5, 10 y/o 15, Ar1, Ar2 y/o Ar3 son un radical fenilo sustituido únicamente con un grupo propargilamino, preferentemente en la posición 4, o con un grupo propargilamino y otros sustituyentes como halógeno, preferentemente flúor o Ar1, Ar2 y/o Ar3 son un radical piridilo sustituido con propargilo en el átomo de N del anillo.

15. El corrol que contiene propargilo según la reivindicación 14, en que los grupos que contienen propargilo se seleccionan entre 4- (N-propargil) -piridilio, 2- (N-propargil) -piridilio, 4-N-propargilaminofenilo y 4-N-propargilamino2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo en las posiciones 5, 10 y/o 15 del corrol o -SO2-NH-propargilo en las posiciones 2 y 17 del corrol y el metal M es Fe o Mn.

16. El corrol que contiene propargilo según la reivindicación 15, seleccionado entre:

(a) los corroles en los que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 4- (N-propargil) -piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, corrol denominado en la presente memoria descriptiva E-pr-Mn o E-pr-Fe, respectivamente;

(b) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-proparglil) piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, indicado en la presente memoria descriptiva corrol H-Mn o H-Fe,

respectivamente;

(c) los corroles en los que E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1 y Ar3 son cada uno 4-N-propargilamino-2, 3, 5, 6tetrafluorofenilo y Ar2 es 4-metoxifenilo y M es Mn o Fe, denominados en la presente memoria descriptiva corrol I-Mn o I-Fe, respectivamente.

(d) el corrol en el que E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) piridilio, Ar2 es 4propargilamino-fenilo y M es Mn o Fe, indicados en la presente memoria descriptiva corrol J-Mn o J-Fe, respectivamente;

(e) los corroles en los que E2 y E17 son ambos -SO2-NH-propargilo, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno pentafluorofenilo y M es Mn o Fe, indicados en la presente memoria descriptiva corrol K-Mn o K-Fe, respectivamente; y

(f) los corroles en los que E2 y E17 son ambos -SO2-NH-propargilo, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno CF3 y M es Mn o Fe, indicados en la presente memoria descriptiva corrol M-Mn o M-Fe, respectivamente.

17. Una composición farmacéutica, que comprende un corrol que contiene propargilo según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, una sal farmacéuticamente aceptable o un isómero óptico del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Los complejos metálicos de corroles anfifílicos de la fórmula I como se definió en la reivindicación 4, en los cuales:

(i) E2 y E17 son ambos H, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) piridilio y M es Mn, indicados en la presente memoria descriptiva corro.

3. Mn;

(ii) E2 y E17 son ambos H, Ar1 y Ar3 son cada uno 2- (N-metil) piridilio, Ar2 es pentafluorofenilo y M es Mn, denominado en la presente memoria descriptiva corro.

4. Mn;

(iii) E2 y E17 son ambos SO2NH-CH2-COOH, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno pentafluorofenilo y M es Fe, indicado en la presente memoria descriptiva corro.

5. Fe; o

(iv) E2 y E17 son ambos SO3H, Ar1, Ar2 y Ar3 son cada uno 4-metoxi-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo y M es Fe indicado en la presente memoria descriptiva corro.

6. Fe.