Copolímero en bloque reabsorbible, procedimiento para su fabricación y su aplicación.

Copolímero en bloque reabsorbible de la fórmula X (BA) n con grupos hidróxilos terminales,

donde n es 2, 3 o 4, X es un radical de un alcohol polivalente con dos a cuatro grupos hidróxilos, B es un segmento blando de caprolactona, carbonato de trimetileno y eventualmente glicólido, donde la cantidad total de carbonato de trimetileno y caprolactona en el segmento blando es de 80 hasta 100 % en peso y la de glicólido es de 0 hasta 20 % en peso, A es un segmento rígido de caprolactona, y donde la proporción de peso total de caprolactona respecto a carbonato de trimetileno en el polímero en bloque se encuentra en el intervalo de 65:35 a 90:10, el polímero en bloque posee una entalpía de fusión de al menos 32 J/g, particularmente en el intervalo de 32 hasta 58 J/g, donde la entalpía de fusión con una proporción de caprolactona total de 65 % en peso se encuentra más bien en la parte inferior del intervalo y con una proporción de caprolactona de 90 % en peso más bien en la parte superior del intervalo.

Copolímero en bloque reabsorbible, procedimiento para su fabricación y su aplicación.

La invención se refiere a un copolímero en bloque reabsorbible de la fórmula X (BA) n con grupos hidróxilos terminales, donde n es 2, 3 o 4, X es un radical de un alcohol polivalente con dos a cuatro grupos hidróxilos, B es un segmento blando de caprolactona, carbonato de trimetileno y eventualmente glicólido, donde la cantidad total de carbonato de trimetileno y caprolactona en el segmento blando se encuentra en 80 hasta 100 % en peso y la del glicólido en 0 hasta 20 % en peso, A es un segmento rígido de caprolactona y donde la proporción de peso total de caprolactona a carbonato de trimetileno en el polímero de bloque se encuentra en el área de 65:35 hasta 90:10, así como un procedimiento para su fabricación y su aplicación.

La presente invención se refiere particularmente a copolímeros en bloque ABA de carbonato de trimetileno y caprolactona fabricados casi libres de transesterificación con puntos de fusión y entalpías de fusión cerca del máximo teórico alcanzable y su aplicación para aplicaciones reabsorbibles, médicas. Sin delimitar las aplicaciones, son mencionables particularmente canales de guía de nervios y recubrimientos de materiales de sutura quirúrgicos, con lo que estas formas de aplicación pueden consistir completamente o sólo en parte del polímero según la invención.

La caprolactona y el carbonato de trimetileno se utilizan normalmente en forma de copolímeros con por ejemplo, glicólido y/o láctido y así como p-dioxanona para la fabricación de productos médicos reabsorbibles. En el área de los materiales de sutura quirúrgicos, monofilos, estos monómeros se encuentran en el segmento blando de los co-y terpolímeros de bloques ABA y sirven para reducir la resistencia a la flexibilidad, debido a su bajo punto de transición vítrea y la amorfidad del segmento blando. Los segmentos rígidos están formados mayoritariamente de glicólido. Como ejemplos se citan Monosyn de la compañía Aesculap (documento EP 0835895, documento US 6048947) , Monocr y l de la compañía Ethicon (documento EP 0 441 322 A1, documento US 475619) y Biosyn de la compañía Tyco (documento EP 0 626 404 A2, documento US 688 11, documento US 204721) . El PCL de la compañía Catgut es un material de sutura monofilo a base de una policaprolactona-co-láctida estadística con baja proporción de comonómero. Como sustituto de piel reabsorbible sintético se utiliza por ejemplo un copolímero estadístico de D, L-láctido, caprolactona y carbonato de trimetileno bajo la marca comercial Suprathel (documento EP 1181941, documento US 6706058) . Sistemas similares se usan como lámina para la profilaxis de adherencia.

Homopolímeros y copolímeros estadísticos a base de policaprolactona se utilizan además en combinación con lubricantes como estearato de calcio para el revestimiento de materiales de sutura reabsorbibles, multifilares (marca comercial Mepfil, Serafit S, Polysorb) . Polímeros utilizados también para el revestimiento son copolímeros estadísticos de glicólido y láctido en la proporción 35/65 de porcentaje en peso en combinación con estearato de calcio (documento US 4201216) , copolímeros estadísticos de glicólido y carbonato de trimetileno en el área de composición entre 75/25 y 25/75 por ciento (documento US 4705820) y, copolímeros estadísticos de peso molecular bajo a medio de monómeros blandos como caprolactona o carbonato de trimetileno con monómeros duros como glicólido o láctido y al menos 5 % de aceite de ricino (documento US 5371176) . Casey y colaboradores (documento US 4857602) describen copolímeros de di- y tribloque, formados de bloques de óxido de polietileno y de ácido poliglicólico. Los mencionados por último poseen características, que se acercan a las de los hidrogeles.

Los canales de guía de nervios reabsorbibles se fabrican en su mayoría a partir de polímeros con base de láctido por revestimiento por inmersión de solución: Odega y colaboradores (Valero-Cabre and Navarro (2002) ) emplean a tal objeto poli-L-láctido cristalino con la desventaja de alta resistencia a la flexión y en parte tiempos de absorción extremadamente largos, condicionado por la existencia de cristales de PLLA. Esto último es solucionado por Dunnen y colaboradores (J. Biomater. Res. 36 (3) (1997) 337-346) y Pego y colaboradores (J. Mater. Sci. Mater. Med. 14 (9) (2003) 767-773) , produciendo canales de guía de nervios de poli-DL-láctidos amorfos. Es común a todos los copolímeros estadísticos basados en láctido el punto de transición vítrea que se encuentra de manera notable por encima de la temperatura ambiente, que conduce a altas resistencias a la flexión. Además, en el transcurso de la degradación se libera ácido láctico y con esto se rebaja el valor del pH en la zona de la herida. Esto conduce a formación de cicatrices fortalecida y puede conducir finalmente a que los extremos nerviosos separados ya no se unen o nervios ya unidos mueren nuevamente debido a efectos de compresión. También es negativa la no despreciable capacidad de hinchamiento de estos polímeros, que puede conducir igualmente, a que el diámetro interior de los tubos de guía de nervios se reduzca y el nervio queda aplastado por ello.

Canales de guía de nervios completamente amorfos y transparentes con baja capacidad de hinchamiento de copolímeros de caprolactona de L-DL-lactona con peso molecular alto son reivindicados por Hissink y colaboradores (documento US2003/0147934 A1) . La proporción de DL-láctido varía entre 51 % y 75 %, los polímeros se sintetizan en una polimerización monoestadio. Para el logro de pesos moleculares altos (v.i..> 4dl/g) y secuencias de monómeros favorables (no confundir con segmentos en polímeros de bloque) son necesarias temperaturas de polimerización bajas en el área entre 100 °C y 130 °C con tiempos de polimerización de hasta 40 días.

Pego y colaboradores (J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 12 (2001) 35-53) describen la polimerización estadística, monoestadio de copolímeros de caprolactona y carbonato de trimetileno con proporciones de 10 - 87 % de carbonato de trimetileno y su transformación en canales de guía de nervios porosos. Las polimerizaciones ocurren sin agitación en

una ampolla a 130 °C durante un período de 3 días. Únicamente los copolímeros estadísticos con 10 - 15 % mol. De carbonato de dietileno muestran perfiles característicos, que admiten la transformación ulterior razonable. Como formador de poros Pego y colaboradores utilizan cloruro sódico, que a continuación se saca de la solución (proceso de lixiviación) .

En el caso de Lietz y colaboradores (Biotechnology and Bioengineering Vol 93, No. 1 (2006) 99-109 ) se crean canales de guía de nervios de copolímeros de tribloque de policaprolactona-carbonato de trimetileno lineales puros. En este caso el segmento blando de los polímeros consiste en Lietz y colaboradores en proporciones equivalentes de carbonato de trimetileno y caprolactona, la proporción de segmento rígido está entre 40 % y 70 %. Las paredes de estos canales de guía de nervios flexibles son microporosas para el transporte de metabolitos, con lo cual el punto límite se encuentra de manera que no es posible ninguna infiltración de células formadoras de cicatrices. Los copolímeros en bloque de caprolactona y carbonato de trimetileno usados para la fabricación de estos canales de guía de nervios muestran inhomogeneidades fuertes en un soldeo y una reproductibilidad extremadamente baja. Las entalpías de fusión están con aproximadamente 30 J/g claramente por debajo del posible máximo teórico y sorprendentemente son idénticos para ambos polímeros de bloque descritos, aunque la proporción de segmento rígido se aumentó en un polímero de 40 % a 70 %. Los polímeros de bloque son blandos. Con temperatura ambiente hay una parte inconsiderable de los polímeros que se presentan de forma fundida, lo que afecta de manera notable a la resistencia mecánica y la estabilidad dimensional y que puede llegar a colapsar la estructura porosa de las membranas. Una transformación de los polímeros en los canales de guía de nervios se realiza mediante revestimiento por inmersión.

Es un objetivo de la presente invención, poner a disposición polímeros reabsorbibles, que son sintetizables de manera homogénea y reproducible en el lote, que durante su degradación y absorción en el cuerpo no reducen o tan solo un poco, el valor del pH en la zona de la herida, cuyo perfil de degradación es variable debido a la composición porcentual, sin modificar por ello el espectro característico mecánico... [Seguir leyendo]

1. Copolímero en bloque reabsorbible de la fórmula X (BA) n con grupos hidróxilos terminales, donde n es 2, 3 o 4, X es un radical de un alcohol polivalente con dos a cuatro grupos hidróxilos, B es un segmento blando de caprolactona, carbonato de trimetileno y eventualmente glicólido, donde la cantidad total de carbonato de trimetileno y caprolactona en el segmento blando es de 80 hasta 100 % en peso y la de glicólido es de 0 hasta 20 % en peso, A es un segmento rígido de caprolactona, y donde la proporción de peso total de caprolactona respecto a carbonato de trimetileno en el polímero en bloque se encuentra en el intervalo de 65:35 a 90:10, el polímero en bloque posee una entalpía de fusión de al menos 32 J/g, particularmente en el intervalo de 32 hasta 58 J/g, donde la entalpía de fusión con una proporción de caprolactona total de 65 % en peso se encuentra más bien en la parte inferior del intervalo y con una proporción de caprolactona de 90 % en peso más bien en la parte superior del intervalo.

2. Polímero en bloque según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la entalpía de fusión se encuentra, con una proporción de caprolactona en el polímero en bloque de 65 hasta 80 % en peso, a 32 hasta 45 J/g o más alta, y con una proporción de caprolactona de 75 hasta 90 % en peso, a 45 hasta 58 J/g.

3. Copolímero en bloque según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que la proporción de enlaces de caprolactona-caprolactona en el segmento rígido es de más de 80%, particularmente de más de 90%, preferiblemente está en el intervalo de 92 hasta 98%, donde la proporción de enlaces caprolactona-caprolactona, en una proporción de caprolactona respecto a carbonato de trimetileno de 65:35 hasta 75:25 se encuentra más bien de 80 hasta 92 % y con una proporción de 75:25 a 90:10 más bien de 92 hasta 98 %.

4. Copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la entalpía de fusión se encuentra en al menos 32 J/g en polímeros en bloque con 50 % en peso de proporción de segmento rígido, en al menos 37 J/g en polímeros en bloque con proporción de segmento rígido de 60 % en peso, en al menos 45 J/g en proporciones de segmento rígido de 70 % en peso y en al menos de 45 a 58 J/g en proporciones de segmento rígido de 70 hasta 75 % en peso.

5. Copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que un contenido en monómero radical se encuentra en el polímero en bloque por debajo de 2 % en peso.

6. Copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que posee un punto de transición vítrea que se encuentra como máximo a -45 °C, particularmente entre -45 °C y -60 °C.

7. Copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que posee un pico de fusión (DSC) , que se encuentra en el intervalo de 38 hasta 57 °C.

8. Copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el alcohol polivalente es un alcohol del grupo de etilenglicol, dietilenglicol, hexandiol, glicerina y pentaeritritol.

9. Cuerpo modelable, comprendiendo un copolímero en bloque según una de las reivindicaciones anteriores.

10. Producto médico, particularmente material de sutura, comprendiendo un copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8, preferiblemente un revestimiento del copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8, particularmente en combinación con sal de magnesio y/o de calcio de ácidos grasos o ésteres de ácidos grasos, en particular aquellos del ácido esteárico, donde la proporción de polímero respecto a sal de ácido graso está entre 25: 75 y 75: 25 % en peso, preferiblemente entre 40: 60 y 60: 40 % en peso.

11. Utilización del copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8 como material portador para sustancias activas médicas, particularmente material de suministro de medicamentos, y/o como material portador para la regeneración de tejido controlada.

12. Material de sutura quirúrgico reabsorbible, esencialmente consistente en el copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8.

13. Canales de guía de nervios, en los que al menos hay formada una membrana externa del copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8.

14. Procedimiento para la fabricación del copolímero en bloque según una de las reivindicaciones 1 hasta 8, en el que en una primera fase se polimerizan carbonato de trimetileno, caprolactona y eventualmente glicólido con utilización de un alcohol bi- a tetravalente como iniciador para obtener un prepolímero hidroxiterminado completamente amorfo, que forma el segmento blando, y después, en una segunda fase se polimeriza la caprolactona bajo conformación del segmento rígido y formación del copolímero en bloque, caracterizado por el hecho de que la temperatura se mantiene durante la segunda fase como máximo a 150 °C.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que la reacción de la primera fase se

realiza a una temperatura de 180 °C hasta 220 °C, particularmente de 200 °C hasta 210 °C.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 o 15, caracterizado por el hecho de que la reacción de la segunda fase se realiza a una temperatura de 130 hasta 150 °C, particularmente de 135 hasta 150 °C.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones 14 hasta 16, caracterizado por el hecho de que la reacción de la segunda fase se realiza sin aislamiento previo del segmento blando tras la reducción de la temperatura a como máximo 150 °C.