Conjugados poliméricos de GLP-1.
Un conjugado polimérico de GLP-1 que comprende un resto GLP-1 unido en su extremo N a un polímero nopeptídico soluble en agua,
que tiene la estructura:
en la que:
mPEG es CH3O-(CH2CH2O)nCH2CH2-,
n varía de 10 a 1800,
p es un número entero que varía de 1 a 8,
R1 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
Ar es un hidrocarburo aromático,
cada uno de X1 y X2 es independientemente un resto separador que tiene una longitud de átomo de 1 a 18 átomos,k es 1, 2 ó 3, y
-NH-GLP-1 es un resto GLP-1, en el que -NH- de -NH-GLP-1 representa un grupo amino del resto GLP-1.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/048181.
Solicitante: NEKTAR THERAPEUTICS.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 455 Mission Bay Boulevard South Suite 100 San Francisco CA 94158 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KUO, MEI-CHANG, FANG,ZHIHAO, BOSSARD,Mary,J. , VIEGAS,TACEY, THOMPSON,STEWART.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48
- A61P3/10 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07C323/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
- C07D213/70 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de azufre.
- C07K14/605 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Glucagones.
PDF original: ES-2390286_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Conjugados poliméricos de GLP-1
5 Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica las ventajas de prioridad para las siguientes solicitudes de patente provisionales: Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/751.121, presentada el 16 de diciembre de 2005, y la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/751.082, presentada el 16 de diciembre de 2005.
Campo de la invención
La presente invención se refiere generalmente a productos farmacéuticos. Por ejemplo, la presente invención se refiere a conjugados que comprenden un resto GLP-1 (péptido-1 similar al glucagón) unido covalentemente a uno o
más polímeros solubles en agua. Entre otras cosas, la invención se refiere adicionalmente a procedimientos para sintetizar conjugados poliméricos de GLP-1, composiciones que comprenden dichos conjugados, y procedimientos para tratar patentes mediante la administración de conjugados de GLP-1.
Antecedentes de la invención
El péptido-1 similar al glucagón (denominado en lo sucesivo en este documento GLP-1) es un péptido obtenido a partir de proglucagón secretado por los linfocitos T intestinales en respuesta a la ingestión de nutrientes (Drucker, DJ: The Glucagon-Like Peptides. Diabetes 47: 159-169, 1998) . El GLP-1 actúa como una incretina para estimular la liberación de insulina de las células beta pancreáticas junto con carbohidratos que se absorben en los intestinos. El
GLP-1 también ejerce acciones independientes de la secreción de hormonas de los islotes, incluyendo la inhibición tanto del vaciado gástrico como de la ingesta de alimentos y la estimulación de la proliferación de células 1.
El documento WO 2004/089280 describe un conjugado polimérico de GLP-1 que comprende un resto (que se extiende a 4) que puede liberarse unido a través de un resto fluorenilmetilo en su extremo final a un polímero soluble
en agua.
Aunque estos y otros diversos enfoques parecen describir compuestos de GLP-1 que tienen propiedades terapéuticas mejoradas en comparación con el GLP-1 nativo, aún existe la necesidad de compuestos de GLP-1 mejorados capaces de proporciones ventajas terapéuticas adicionales sobre los agentes terapéuticos basados en
GLP-1 existentes. Por lo tanto, permanece la necesidad en la técnica de proporcionar conjugados poliméricos del resto GLP-1 ventajosos adicionales. Por lo tanto, entre otras cosas, una o más realizaciones de la presente invención se refieren a dichos conjugados, así como a composiciones que comprenden los conjugados y procedimientos relacionados como se describe en este documento.
40 Sumario de la invención
Por consiguiente, la invención propone un conjugado polimérico de GLP-1 que comprende un resto GLP-1 unido en su extremo N a un polímero no peptídico soluble en agua, que tiene la estructura:
en la que: mPEG es CH3O- (CH2CH2O) nCH2CH2-,
n varía de 10 a 1800, p es un número entero que varía de 1 a 8, 55 R1 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
Ar es un hidrocarburo aromático,
cada uno de X1 y X2 es independientemente un resto separador que tiene una longitud de átomo de 1 a 18 átomos,
k es 1, 2 ó 3, y
- NH-GLP-1 es un resto GLP-1, en el que -NH- de -NH-GLP-1 representa un grupo amino del resto GLP-1.
En una o más realizaciones, el polímero soluble en agua tiene un peso molecular que varía de 500 daltons a 80.000 daltons, tal como de 1000 daltons a 40.000 daltons.
En todavía una o más realizaciones adicionales, el polímero soluble en agua tiene una estructura seleccionada entre 15 lineal, ramificada, bifurcada y multi-ramificada.
En todavía una o más realizaciones adicionales, el resto GLP-1 está glicosilado.
En todavía una o más realizaciones adicionales, el conjugado polimérico de GLP-1 posee un sustituyente N-metilo 20 en una cualquiera o más de las posiciones 7-His, 8-Ala y 9-ácido glutámico del resto GLP-1.
En referencia a la estructura anterior, en una o más realizaciones específicas, p es 1 y cada uno de R1 y R2 es H. En todavía una o más realizaciones alternativas, cada uno de X1 y X2 comprende al menos un enlace amida. En todavía una o más realizaciones adicionales, X1 y X2 son el mismo.
En referencia a la estructura anterior, cada uno de X1 y X2, en ciertas realizaciones, puede poseer independientemente una estructura seleccionada entre -NH-C (O) -CH2-O-, NH-C (O) - (CH2) q-O-, -NH-C (O) - (CH2) q-C (O) -NH-, -NH-C (O) - (CH2) q-y -C (O) -NH-, en la que q se selecciona entre 2, 3, 4 y 5. En todavía una o más realizaciones adicionales, Ar se selecciona entre pentaleno, indeno, naftaleno, indaceno, acenaftileno y fluoreno.
Los conjugados poliméricos de GLP-1 ilustrativos de la invención incluyen los siguientes conjugados liberables: y
Breve descripción de las figuras
La presente invención se describe adicionalmente en la descripción de la invención que viene a continuación, en referencia a la pluralidad señalada de dibujos no limitantes, en los que:
La figura 1 corresponde a un análisis SDS-PAGE de una mezcla de reacción de G2PEG2Fmoc20K-GLP-1 como se describe en el Ejemplo 3. Hilera 1: estándar no teñido Mark 12 de Invitrogen. Hilera 2: mezcla de reacción de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1.
La figura 2 demuestra los resultados de la purificación de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1 monoPEGilado mediante cromatografía de intercambio catiónico como se describe en el Ejemplo 3.
La figura 3 corresponde a un análisis SDS-PAGE de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1 monoPEGilado antes y después de la liberación de GLP-1 (Ejemplo 3) . Hilera 1: estándar no teñido Mark 12 de Invitrogen. Hilera 2: Conjugado de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1 monoPEGilado tras la purificación por cromatografía de intercambio iónico. Hilera 3: Tras la liberación completa de GLP-1 del conjugado de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1.
Las figuras 4A, 4B muestran un análisis de HPLC de fase inversa de un conjugado de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1 monoPEGilado tras la purificación por cromatografía de intercambio iónico (figura 4A) y después de la liberación de GLP-1 del conjugado de G2PEG2Fmoc20K-Nter-GLP-1 (figura 4B) , como se describe en el Ejemplo 3.
La figura 5 ilustra los resultados de la purificación de G2PEG2Fmoc40K-Nter-GLP-1 monoPEGilado mediante cromatografía de intercambio catiónico como se describe en el Ejemplo 4.
La figura 6 muestra los resultados de un análisis SDS-PAGE de G2PEG2Fmoc40K-Nter-GLP-1 monoPEGilado antes y después de la liberación de GLP-1 (Ejemplo 4) . Hilera 1: estándar no teñido Mark 12 de Invitrogen. Hilera 2: Conjugado de G2PEG2Fmoc40K-Nter-GLP-1 monoPEGilado tras la purificación por cromatografía de intercambio iónico. Hilera 3: Tras la liberación de GLP-1 del conjugado de G2PEG2Fmoc40K-Nter-GLP-1.
La figura 7 demuestra la purificación de G2PEG2Fmoc20k-Lys-GLP-1 monoPEGilado mediante cromatografía de intercambio catiónico (Ejemplo 5) .
La figura 8 corresponde a un análisis SDS-PAGE de G2PEG2Fmoc20k-Lys-GLP-1 monoPEGilado purificado mediante cromatografía de intercambio catiónico (Ejemplo 5) . Hilera 1: estándar no teñido Mark 12 de Invitrogen. Hileras 2 a 6: Fracciones que contienen conjugado de G2PEG2Fmoc20k-Lys-GLP-1 monoPEGilado tras cinco purificaciones individuales mediante cromatografía de intercambio iónico.
La figura 9 ilustra los resultados de la purificación de G2PEG2Fmoc40k-Lys-GLP-1 monoPEGilado mediante cromatografía de intercambio catiónico (Ejemplo 6) .
La figura 10 representa un análisis SDS-PAGE de la mezcla de reacción de G2PEG2Fmoc40k-Lys-GLP-1 y fracciones de una purificación por cromatografía de intercambio catiónico como se describe en el Ejemplo 6 Hilera 1: estándar no teñido Mark 12 de Invitrogen. Hilera 2: Mezcla de reacción de G2PEG2Fmoc40k-Lys-GLP-1. Hileras 3-5: Fracciones del pico a un volumen de retención de 9, 37 ml. Carriles 6-10: Fracciones de G2PEG2Fmoc40k-Lys-GLP-1 monoPEGilado recogidas del pico a un volumen de retención de 158, 3 ml.
La figura 11 demuestra los resultados de... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un conjugado polimérico de GLP-1 que comprende un resto GLP-1 unido en su extremo N a un polímero no peptídico soluble en agua, que tiene la estructura:
en la que:
mPEG es CH3O- (CH2CH2O) nCH2CH2-, n varía de 10 a 1800, p es un número entero que varía de 1 a 8,
R1 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, R2 es H o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, 20 Ar es un hidrocarburo aromático, cada uno de X1 y X2 es independientemente un resto separador que tiene una longitud de átomo de 1 a 18 átomos, k es 1, 2 ó 3, .
25. NH-GLP-1 es un resto GLP-1, en el que -NH- de -NH-GLP-1 representa un grupo amino del resto GLP-1.
2. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 1, en el que p es 1 y cada uno de R1 y R2 es H.
30 3. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de X1 y X2 comprende al menos un enlace amida.
4. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 3, en el que cada uno de X1 y X2 es el mismo.
35 5. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 1, en el que X1 y X2 se seleccionan independientemente entre -NH-C (O) -CH2-O-, -NH-C (O) - (CH2) q-O-, -NH-C (O) - (CH2) q-C (O) -NH-, -NH-C (O) - (CH2) q- y -C (O) -NH-, en el que q se selecciona entre 2, 3, 4 y 5.
6. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 1, en el que el Ar se selecciona entre pentaleno, indeno, 40 naftaleno, indaceno, acenaftileno y fluoreno.
7. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 1, que tiene una estructura seleccionada entre: 5y
en las que -NH-GLP-1 es un resto GLP-1, en las que el -NH- de -NH-GLP-1 representa un grupo amino del resto 10 GLP-1.
8. El conjugado polimérico de GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el polímero soluble en agua tiene un peso molecular que varía de 500 Daltons a 80.000 Daltons.
9. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 8, en el que el polímero soluble en agua tiene un peso molecular que varía de 1000 Daltons a 40.000 daltons.
10. El conjugado polimérico de GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el polímero soluble en
agua tiene una estructura seleccionada entre lineal, ramificada, bifurcada y multi-ramificada. 20
11. El conjugado polimérico de GLP-1 de la reivindicación 10, en el que el polímero soluble en agua es lineal o ramificado.
12. El conjugado polimérico de GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el resto GLP-1 está 25 glicosilado.
13. El conjugado polimérico de GLP-1 de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el resto GLP-1 posee un sustituyente N-metilo en una cualquiera o más de las posiciones 7-His, 8-Ala y 9-Glu.
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