Conjugados de hidroxialquilalmidón y un principio activo, preparados mediante ligado químico a través de tiazolidina.

Método para preparar un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón,

en la que el principio activo y el hidroxialquilalmidón se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula

o la fórmula (I')

o la fórmula (I")

en las que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente hidrógeno,

comprendiendo dicho método

(A) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (1); o con un grupo alfa-SH-beta-amino.

de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I'), o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I"), en la que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 son tal como se definieron anteriormente; o

(B) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo alfa-SH-beta-amino

de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I); o con un grupo alfa-SH-beta-amino

de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I'); o con un grupo alfa-SH-beta-amino

Conjugados de hidroxialquilalmidón y un principio activo, preparados mediante ligado químico a través de tiazolidina La presente invención se refiere a un método para preparar los conjugados de un principio activo e hidroxialquilalmidón y a los conjugados de un principio activo e hidroxialquilalmidón, preferiblemente hidroxietilalmidón, en el que los conjugados se preparan uniendo covalentemente el hidroxialquilalmidón y el principio activo mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I)

o la fórmula (I')

en las que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente hidrógeno.

El documento WO 03/031581 A2 da a conocer un método de conjugar un derivado polimérico con un polipéptido que tiene un residuo de cisteína o histidina en el extremo N-terminal, comprendiendo dicho método proporcionar un polipéptido que tiene un residuo de cisteína o histidina en el extremo N-terminal, proporcionar un polímero terminado en tioéster, comprendiendo el polímero una estructura principal polimérica, no peptídico y soluble en agua, preferiblemente un polímero de polietilenglicol, y hacer reaccionar el derivado polimérico y el polipéptido. Como polímeros, se usan poli (alquilenglicol) , copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, poli (poliol oxietilado) , poli (alcohol olefínico) , poli (vinilpirrolidona) , poli (alfa hidroxiácido) , poli (alcohol vinílico) , polifosfaceno, polioxazolina, poli (Nacriloilmorfolina) , poliacrilato, poliacrilamidas, polisacáridos y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Todos los polímeros dados a conocer explícitamente son polímeros de polietilenglicol.

Pese al avance de los métodos de acoplamiento y al uso de moléculas de PEG monofuncionales, una desventaja general de los fármacos pegilados es que la ruta de metabolización de PEG como polímero no natural no se conoce en detalle.

Además, a partir de J. Am Chem Soc. 1995, 117, 3893-3899 se conoce un enfoque general para formar dendrímeros peptídicos con uniones oxima, hidrazona y tiazolidina. Ahí se describen péptidos no protegidos como elementos estructurales y el ligado selectivo entre un aldehído y una base débil.

El documento WO 99/07719 A1 da a conocer profármacos y los conjugados de compuestos que contienen tiol y selenol y métodos de uso de los mismos. Entre varios de otros compuestos, se da a conocer un profármaco que se prepara mediante la reacción de éster etílico de L-cisteína y una D-ribosa, un monosacárido, conteniendo dicho profármaco un anillo de tiazolidina. Como fórmula general para el monosacárido se da a conocer (CHOH) nCH2OH

con n = de 1 a 5. Ni siquiera se dan a conocer disacáridos, ni mucho menos compuestos poliméricos de alto peso molecular tal como almidón, en particular hidroxialquilalmidón, en combinación con la formación de anillos de tiazolidina.

El documento EP-A- 1 398 328 da a conocer un método de conjugar hidroxialquilalmidón con un polipéptido a través 10 de un grupo amino que comprende un elemento de unión. No se da a conocer el acoplamiento a través de la formación de un resto de tiazolidina.

El documento WO 99/07719 da a conocer profármacos de principios activos que contienen tiol y selenol, en los que el principio activo se acopla, por ejemplo, a sacáridos. Los conjugados se forman por ejemplo a través de una unión 15 tiazolidina directa entre el principio activo y los oligosacáridos. No se mencionan los conjugados entre hidroxialquilalmidón y un principio activo que comprende un elemento de unión.

Por tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar conjugados novedosos de un principio activo y un polímero formado mediante unión covalente en los que no se usa como polímero polialquilenglicol, especialmente. 20 Por consiguiente, otro objeto de la presente invención era proporcionar un método para preparar esos conjugados.

La solución de estos problemas es un método para preparar un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en el que el principio activo y el hidroxialquilalmidón se unen covalentemente mediante un 25 residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I)

o la fórmula (I')

o la fórmula (I'')

en las que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente hidrógeno, comprendiendo dicho método (A) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I) ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I') , o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I") , en la que R1, R2, R2', R3, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente;

o (B) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo alfa-SH-beta-amino 25

de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo 30 químico que tiene una estructura según la fórmula (I) ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un 35 conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I') ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I'') , en la que R1, R2, R2', R3, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente, y en la que el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto, grupo hemiacetal o dicho grupo alfa-SH-beta-amino se obtiene mediante un método que comprende hacer reaccionar el hidroxialquilalmidón con al menos un compuesto, al menos bifuncional, comprendiendo dicho compuesto dos grupos funcionales M1 y Q, haciéndose reaccionar un grupo funcional M1 con el hidroxialquilalmidón y siendo un grupo funcional Q

(i) un grupo aldehído, grupo ceto, grupo hemiacetal o un grupo alfa-SH-beta-amino; o

(ii) un grupo funcional que se modifica químicamente para dar el grupo aldehído, grupo ceto, grupo hemiacetal o el grupo alfa-SH-beta-amino.

Por tanto, el término "grupo alfa-SH-beta-amino" tal como se usa en el contexto de la presente invención se refiere a un grupo etileno en el que un grupo SH opcionalmente protegido se uno a un átomo de carbono y un grupo amino primario o secundario opcionalmente protegido se une al átomo de carbono vecino. Los enlaces en las fórmulas anteriores en los que, en un extremo de la misma, no se indica ningún residuo, son los enlaces a los que se unen o bien el hidroxialquilalmidón o bien el principio activo.

El término "alquilo" tal como se usa en el contexto de la invención, es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 20, más preferido de 1 a 10 y en particular de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar un conjugado de un principio activo e hidroxialquilalmidón, en la que el principio activo y el hidroxialquilalmidón se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula

o la fórmula (I')

o la fórmula (I")

en las que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo lineal, cíclico y/o ramificado, opcionalmente sustituido de manera adecuada, preferiblemente hidrógeno, comprendiendo dicho método (A) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo 25 alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (1) ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I') , o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I") , en la que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 son tal como se definieron anteriormente; o (B) hacer reaccionar un grupo aldehído, un grupo ceto o un grupo hemiacetal de un principio activo o un derivado del mismo que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal con un grupo alfa-SH-beta-amino de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I) ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I') ; o con un grupo alfa-SH-beta-amino de un derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino, preparando de ese modo un conjugado de dicho principio activo y dicho hidroxialquilalmidón que se unen covalentemente mediante un residuo químico que tiene una estructura según la fórmula (I") , en la que R1, R2, R2', R3, R3' y R4 son tal como se definieron anteriormente y en la que el derivado de hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo aldehído, grupo ceto, grupo hemiacetal o dicho grupo alfa-SH-beta-amino se obtiene mediante un método que comprende hacer reaccionar el hidroxialquilalmidón con al menos un compuesto, al menos bifuncional, comprendiendo dicho compuesto dos grupos funcionales M1 y Q, haciéndose reaccionar un grupo funcional M1 con el hidroxialquilalmidón y siendo un grupo funcional Q

(i) un grupo aldehído, grupo ceto, grupo hemiacetal o un grupo alfa-SH-beta-amino; o

(ii) un grupo funcional que se modifica químicamente para dar el grupo aldehído, grupo ceto, grupo

hemiacetal o el grupo alfa-SH-beta-amino.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el hidroxialquilalmidón tiene la estructura siguiente (II)

en la que R', R" y R"' son independientemente hidrógeno, un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado o el grupo

- [ (CR1R2) mO]n[CR3R4]o-OH

en el que R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y grupo alquilo, preferiblemente hidrógeno y grupo metilo, m es de 2 a 4, en el que los residuos R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes en los m grupos CR1R2;

n es de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 4;

o es de 0 a 20, preferiblemente 2-4, en el que en el caso de que n = 0, o no es 0, y en el que los residuos R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes en los o grupos CR3R4;

en la que, preferiblemente, R', R" y R"' son independientemente hidrógeno o un grupo 2-hidroxietilo.

3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que el hidroxialquilalmidón es hidroxietilalmidón, y en el que, preferiblemente, el hidroxietilalmidón tiene un peso molecular de desde 1 hasta 300 kD, más preferiblemente desde 2 hasta 200 kD, más preferiblemente desde 10 hasta 150 KD o de 4 a 130 kD, más preferiblemente desde 10 hasta 100 kD; y/o una sustitución molar de desde 0, 1 hasta 3, más preferiblemente de 0, 1 a 2, más preferiblemente de 0, 1 a 0, 9 o de 0, 4 a 2, más preferiblemente de 0, 4 a 1, 3; y/o una razón entre la sustitución C2:C6 en el intervalo de desde 2 hasta 20 con respecto a los grupos hidroxietilo.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en proteínas, péptidos, fármacos de moléculas pequeñas, glicoproteínas y oligonucleótidos, tales como ADN, ARN, ANP o derivados de los mismos, preferiblemente del grupo que consiste en proteínas, péptidos y ANP que comprenden un grupo alfa-SH-beta-amino, preferiblemente que comprenden un grupo cisteína, en particular una cisteína N-terminal, en el que la proteína se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en EPO, G-CSF, IFN alfa, IFN beta, AT III, IL-2, IL-3, mioglobina, SOD, BSA, EPOrh, G-CSFrh, IFNrh alfa, IFNrh beta, ATrh III, ILrh-2, ILrh-3, A1AT, factor VII, factor VIII, factor IX, APt y APC.

5. Método según la reivindicación 4, en el que el principio activo se selecciona del grupo que consiste en proteínas, glicoproteínas o péptidos que comprenden un aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal, 45 preferiblemente glicoproteínas que contienen un aldehído en una cadena lateral de glicano o péptidos sintéticos.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el derivado de hidroxialquilalmidón comprende de 1 a 100, preferiblemente de 1 a 15, en particular 1 grupo (s) aldehído, grupo (s) ceto y/o 50 grupos (s) hemiacetal o en el que el derivado de hidroxialquilalmidón comprende de 1 a 100, preferiblemente de 1 a 15, en particular 1 grupo (s) alfa-SH-beta-amino.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el principio activo comprende de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 8, en particular 1 grupo (s) aldehído, grupo (s) ceto y/o grupos (s) hemiacetal o en 55 el que el principio activo comprende de 1 a 15, preferiblemente de 1 a 8, en particular 1 grupo (s) alfa-SHbeta-amino.

8. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo funcional M1 se hace reaccionar con un grupo OH en el hidroxialquilalmidón o el extremo reductor oxidado o no oxidado del hidroxialquilalmidón.

9. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo funcional M1 es un grupo carboxilo o un grupo carboxilo reactivo y el grupo funcional Q es un grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal, en el que el compuesto bifuncional que comprende M1 y Q se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido formilbenzoico, éster pentafluorofenílico del ácido 4-formilbenzoico, éster N-hidroxisuccinimídico del ácido 4-folmilbenzoico y ácido 4- (4-formil-3, 5-dimetoxifenoxi) butírico o un compuesto biocompatible seleccionado del grupo que consiste en ácidos alfa-ceto carboxílicos, ácidos neuramínicos o derivados de los mismos y fosfato de piridoxal.

10. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (ii) , el compuesto al menos bifuncional comprende un grupo amino M1 y un grupo amino Q, y en el que el compuesto al menos bifuncional es preferiblemente un diaminoalcano opcionalmente sustituido que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, seleccionándose más preferiblemente un compuesto del grupo que consiste en 1, 2-diaminoetano, 1, 3-diaminopropano y 1, 4diaminobutano, 1, 5-diaminopentano, 1, 6-diaminohexano, 1, 7-diaminoheptano, 1, 8-diaminooctano, 1, 9diaminononano, 1, 10-diaminodecano, 1, 11-diaminoundecano, 1, 12-diaminododecano, 1, 13diaminotridecano, 1, 14-diaminotetradecano, 1, 15-diaminopentadecano, 1, 16-diaminohexadecano, 1, 17diaminoheptadecano, 1, 18-diaminooctadecano, 1, 19-diaminononadecano y 1, 20-diaminoeicosano o un compuesto que tiene la fórmula

H2N-[ (CR1'R2') pO]q[CR3'R4']r-NH2

en la que R1', R2', R3', y R4' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y grupo alquilo, preferiblemente hidrógeno y grupo metilo, p es de 2 a 4, en el que los residuos R1' y R2' pueden ser iguales o diferentes en los p grupos CR1'R2', q es de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 10;

r es de 0 a 20, preferiblemente 2-4, en la que en caso de que q = 0, r no es 0, y en la que los residuos R3' y R4' pueden ser iguales o diferentes en los r grupos CR3'R4'.

11. Método según la reivindicación 10, que comprende adicionalmente hacer reaccionar el derivado de hidroxialquilalmidón, que resulta de la reacción del hidroxialquilalmidón con el compuesto al menos bifuncional que comprende dos grupos aminos M1 y Q, en el grupo amino Q con un compuesto bifuncional adicional que comprende un grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal para dar un derivado de hidroxialquilalmidón que tiene un grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal, en el que elcompuesto bifuncional adicional se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido formilbenzoico, éster pentafluorofenílico del ácido 4-formilbenzoico, éster N-hidroxisuccinimídico del ácido 4-folmilbenzoico, ácido 4- (4-formil-3, 5-dimetoxifenoxi) butírico y anhídrido de ácido 4-formilbenzoico.

12. Método según la reivindicación 10 u 11, en el que el hidroxialquilalmidón se hace reaccionar a través de su extremo reductor opcionalmente oxidado con el grupo funcional M1, y en el que, de manera preferible, estadísticamente más del 50%, más preferiblemente al menos el 55%, más preferiblemente al menos el 60%, más preferiblemente al menos el 65%, más preferiblemente al menos el 70%, más preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, y todavía más preferiblemente al menos el 95% tal como el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99% de las moléculas de hidroxialquilalmidón empleadas para una reacción dada se hacen reaccionar a través de al menos un extremo reductor opcionalmente oxidado por molécula de hidroxialquilalmidón.

13. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (i) , el grupo funcional M1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo carboxilo, un grupo carboxilo reactivo, anhídrido de ácido carboxílico, halogenuro de ácido carboxílico, isocianato, isotiocianato, éster del ácido clorofórmico y grupos epóxido y el grupo funcional Q es un grupo aldehído, grupo ceto o grupo hemiacetal, en el que el grupo funcional M1 se hace reaccionar preferiblemente con grupos OH en el hidroxialquilalmidón.

14. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (i) , el grupo funcional M1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo amino y un grupo alfa-SH-beta-amino y el grupo funcional Q es un grupo alfa-SH-betaamino, y en el que el grupo funcional M1 se hace reaccionar preferiblemente con el extremo reductor opcionalmente oxidado del hidroxialquilalmidón, en el que, de manera preferible, estadísticamente más del 50%, más preferiblemente al menos el 55%, más preferiblemente al menos el 60%, más preferiblemente al menos el 65%, más preferiblemente al menos el 70%, más preferiblemente al menos el 75%, más preferiblemente al menos el 80%, más preferiblemente al menos el 85%, más preferiblemente al menos el 90%, y todavía más preferiblemente al menos el 95% tal como el 95%, el 96%, el 97%, el 98% o el 99% de

las moléculas de hidroxialquilalmidón empleadas para una reacción dada se hacen reaccionar a través de al menos un extremo reductor opcionalmente oxidado por molécula de hidroxialquilalmidón.

15. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (i) , el hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino se obtiene mediante un método que comprende hacer reaccionar hidroxialquilalmidón en el extremo reductor opcionalmente oxidado con un compuesto que comprende un grupo funcional M1 y un grupo funcional Q que es un grupo alfa-SH-beta-amino, en el que el compuesto que comprende M1 y el grupo alfa-SH-beta-amino es preferiblemente 1, 3-diamino-2-tiopropano o 2, 3-diamino-1tiopropano.

16. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (ii) el compuesto al menos bifuncional comprende M1 que es un grupo carboxilo o un grupo carboxilo reactivo y Q que es un grupo alfa-SH-beta-amino protegido.

17. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto al menos bifuncional se selecciona del grupo que consiste en D-, L-PG1-Cys (PG2) -OH, o una mezcla racémica del mismo, y su éster activo, en el que PG1 puede ser cualquier grupo protector adecuado para un grupo amino, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en terc-butiloxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) , y PG2 puede ser cualquier grupo protector adecuado para un grupo tiol, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en tritilo (Trt) , p-metoxitritilo (Mmt) S-terc-butiltio (S-t-Bu) , y acetamidometilo (Acm) .

18. Método según las reivindicaciones 1 a 7, en el que en (ii) , el hidroxialquilalmidón que comprende dicho grupo alfa-SH-beta-amino se obtiene mediante un método que comprende oxidar opcionalmente el hidroxialquilalmidón en su extremo reductor, hacer reaccionar el extremo reductor oxidado o no oxidado con un grupo funcional M1 de un compuesto que comprende, además de M1, un grupo funcional Q adicional, para dar un primer derivado de hidroxialquilalmidón, y hacer reaccionar el grupo funcional Q del primer derivado de hidroxialquilalmidón con un grupo funcional V de un compuesto que comprende, además de V, un grupo alfa-SH-beta-amino opcionalmente protegido, para dar el derivado de hidroxialquilalmidón funcionalizado con alfa-SH-beta amino opcionalmente protegido, y en el que el compuesto que comprende M1 y Q es un compuesto de diamino o carbodiimidazol o carbonato de N, N'-disuccinimidilo, en el que el compuesto al menos bifuncional es preferiblemente un diaminoalcano opcionalmente sustituido que tiene desde 1 hasta 20 átomos de carbono, seleccionándose más preferiblemente un compuesto del grupo que consiste en 1, 2-diaminoetano, 1, 3-diaminopropano y 1, 4-diaminobutano, 1, 5-diaminopentano, 1, 6diaminohexano, 1, 7-diaminoheptano, 1, 8-diaminooctano, 1, 9-diaminononano, 1, 10-diaminodecano, 1, 11diaminoundecano, 1, 12-diaminododecano, 1, 13-diaminotridecano, 1, 14-diaminotetradecano, 1, 15diaminopentadecano, 1, 16-diaminohexadecano, 1, 17-diaminoheptadecano, 1, 18-diaminooctadecano, 1, 19diaminononadecano y 1, 20-diaminoeicosano o un compuesto que tiene la fórmula

H2N-