Compuesto polimérico de Fórmula general I

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caracterizado porque:

A representa un residuo de uno o varios monómeros hidrófobos de tipo acrílico o vinílico portadores de un derivado de AINE, donde dicho derivado de AINE está unido al resto de la molécula a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo; B representa un residuo de uno o varios monómeros hidrófilos capaces de formar complejos con cationes mono-o divalentes; m y n indican las fracciones molares de los monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1, y siendo m y n siempre distinto de cero.

Procedimiento de obtención de los compuestos de Fórmula I, micelas que comprenden dichos compuestos poliméricos de Fórmula I y la utilización de estos compuestos poliméricos y sus micelas como sistemas antiinflamatorios de liberación vectorizada, localizada y/o controlada de un AINE, como sistemas inyectables dirigidos y/o vectorizados para la liberación de un AINE, para formar complejos con cationes mono- o divalentes, como inhibidores de MMP, en recubrimientos bioactivos de dispositivos médicos, en recubrimientos de implantes y estructuras para reparación de fracturas, como polímeros bioactivos reabsorbibles con acción terapéutica controlada, como componente en disoluciones o dispersiones antisépticas, en aplicaciones dentales, lentes de contacto y regeneración de órganos e injertos vasculares, como vector no viral de interés en terapia génica.

Compuestos poliméricos bioactivos nanoestructurados derivados de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) e imidazol.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se enmarca en el campo de los biomateriales de origen polimérico para el diseño y preparación de formulaciones biocompatibles basadas en sistemas macromoleculares anfifílicos autoensamblados derivados de vinilimidazol (VI) y portadores de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, en adelante AINE (fármacos de naturaleza hidrófoba) , con cinética de liberación y acción terapéutica moduladas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El tratamiento del dolor asociado a procesos inflamatorios puede ser abordado desde distintas perspectivas. El tratamiento habitual consiste en la administración (generalmente por vía oral) de fármacos AINE cuya acción se basa en la absorción del compuesto biológicamente activo y su posterior distribución sistémica por el torrente sanguíneo. Una estrategia más avanzada consiste en la administración de sustancias inhibidoras de las metaloproteinasas de matriz (MMP) asociadas a procesos inflamatorios. En bibliografía hay múltiples referencias que relacionan MMP y procesos inflamatorios (Murphy, G. et al. Molecular Aspects of Medicine 2008, 29, 290–308; Parks, W. et al. Nature Reviews Immunology 2004, 4, 617-629; Matrisian, L.M. et al. Science 2002, 295, 2387-2392) . Sin embargo, a fecha de hoy no se han descrito tratamientos que combinen en una sola formulación las dos estrategias que acabamos de nombrar para tratar procesos inflamatorios.

Las MMP son una familia de proteasas que degradan prácticamente todos los componentes proteicos de la matriz extracelular y cuya estructura básica consiste en una serie de regiones características entre las que se encuentra un dominio catalítico carboxiterminal que une Zn y Ca por lo que la acción catalítica de las MMP es inhibida por agentes quelantes de dichos metales. Estos agentes quelantes inhibidores de MMP generalmente se componen de moléculas orgánicas que presentan en su estructura heteroátomos con pares de electrones libres, generalmente nitrógeno, con capacidad de formar complejos metálicos con Zn y Ca entre otros, necesarios para la activación de dichas metaloproteinasas. Así, en las patentes españolas nº ES2283540 y ES2172690 se describen inhibidores de MMP derivados de piridina e imidazol respectivamente, para su aplicación en el tratamiento de enfermedades del corazón, esclerosis múltiple o artritis reumatoide entre otras.

El imidazol es un compuesto de naturaleza hidrófila y capacidad ionizable, cuya estructura forma parte de compuestos de interés biológico como la histidina o biotina. Entre sus propiedades químicas cabe destacar su capacidad amortiguadora del pH y de complejar metales. Así, en la bibliografía (Niu, Y. Acta Cr y st. 2010, E66, m1518; Wang, ZL. et al. Acta Cr y st. 2010, C66, m311-m313; Shi, H. et al. Acta Cr y st. 2010, E66, m943-m944; Xiao,

Z. et al. Acta Cr y st. 2010, E66, m1040-m1041; Wang, Z.L. et al. Acta Cr y st. 2010, C66, m384-m386; Zheng, J.M. et al. Eur. J. Inorg. Chem. 2010, 5478-5483) se describen complejos metálicos de Zn, Co, Cd e In con diferentes especies de imidazol.

El uso de sistemas macromoleculares con capacidad complejante de metales involucrados en la actividad de MMP ha sido descrito en diversos trabajos. Por ejemplo, en la referencia (Santos, M.A. et al. Journal of Inorganic Biochemistr y 2004, 98, 209–218) se describen sistemas poliméricos basados en derivados de -aminoácidos capaces de reducir la concentración de iones Cu, Ni y Zn y por tanto susceptibles de interferir en la actividad de dichas MMP.

Paralelamente, el uso de biomateriales poliméricos para la vectorización de fármacos AINE ha sido extensamente estudiado. Estos sistemas se basan generalmente en el encapsulamiento físico de dichos compuestos para su liberación mediante procesos de difusión. Un grupo de AINE particularmente deseables para su vectorización son los llamados de Clase 2, según el Sistema de Clasificación de Agentes Biofarmacéuticos propuesto por Amidon y col. (Pharm. Res. 1995, 12, 413-420) entre los que se incluyen los recogidos de forma preferente en esta invención, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno y Flurbiprofeno, caracterizados por presentar una permeabilidad gastrointestinal razonablemente buena pero una baja o nula solubilidad acuosa por lo que su absorción queda limitada por su velocidad de disolución.

En la actualidad existen distintas formulaciones farmacéuticas destinadas a aumentar la biodisponibilidad de dichos AINE mediante administración oral como son los Sistemas de Administración de Fármacos Autoemulsionable (SEDDS) (patente española nº ES2253354) basados en un preconcentrado de emulsión que comprende un derivado de AINE (Naproxeno) y uno o más surfactantes capaces de formar una emulsión in situ en contacto con el medio gastrointestinal. Otra estrategia consiste en la encapsulación física de fármacos AINE en matrices y/o vehículos microestructurados de origen polimérico para su uso como sistemas de liberación controlada. Así, por ejemplo las patentes ES2210286 y US20100015237 describen respectivamente sistemas para la liberación controlada de distintos fármacos, entre los que se incluyen AINE como Ketoprofeno, Ibuprofeno, Aspirina, Naproxeno o Flurbiprofeno.

Métodos más avanzados se basan en la incorporación de fármacos y/o moléculas de interés biológico mediante anclaje químico a complejos poliméricos capaces de promover la vectorización y/o liberación controlada del compuesto biológicamente activo mediante procesos de hidrólisis (Duncan, R. et al. Adv Polym Sci 2006, 192, 18) para la preparación de dispositivos biomédicos avanzados. Un ejemplo de esta estrategia lo constituyen los derivados poliméricos descritos en la patente española ES2154242, con aplicabilidad en el campo de la cirugía vascular y que presentan cinéticas controladas de liberación de fármacos derivados de ácido salicílico.

Finalmente, en los últimos años y con el objetivo de mejorar los sistemas de liberación controlada de fármacos basados en vehículos y matrices de origen polimérico, ha cobrado un especial interés el uso de copolímeros de bloque anfifílicos con capacidad de autoensamblarse formando nanoestructuras micelares en diversos medios disolventes o dispersantes, como son por ejemplo los distintos medios fisiológicos. Un ejemplo es el descrito en la bibliografía por Qiao y colaboradores (Qiao, R. et al. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2009, 74, 284-292) , donde se detalla la síntesis de copolímeros de bloque de poli ( -bencil-L-aspartato) -blockpoli (vinilpirrolidona) capaces de formar micelas en medio acuoso portadoras de Prednisona. Las micelas de copolímeros anfifílicos se componen de un núcleo hidrófobo que permite albergar en su interior fármacos con baja solubilidad, y una cubierta hidrófila responsable de su estabilidad en medio fisiológico que permite su circulación y transporte, favoreciendo su dispersión e inhibiendo la interacción y agregación con otros compuestos de naturaleza hidrófoba, considerándose por ello excelentes sistemas para el transporte de este tipo de fármacos.

Sin embargo, como se ha comentado, hasta la fecha no se encuentra ninguna invención o desarrollo capaz de combinar en un solo material o formulación ambas estrategias para el tratamiento del dolor asociado a procesos inflamatorios, inhibición de MMP y administración controlada y vectorizada de AINE. Una aproximación a esta vía consiste en utilizar sistemas macromoleculares biocompatibles capaces de presentar ambas funciones. La química macromolecular ofrece enormes posibilidades a la hora de diseñar dichos sistemas permitiendo además desarrollar materiales avanzados con características microestructurales especificas que permitan controlar tanto las propiedades físico-químicas como bioquímicas o farmacológicas del material preparado.

Una aproximación sin precedentes en la literatura es la que se describe en esta invención y consiste preferentemente en la preparación de sistemas poliméricos biocompatibles derivados de imidazol y portadores de AINE, como son Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno y Flurbiprofeno entre otros, en los que el fármaco se encuentra unido a la cadena polimérica a través de enlaces covalentes. La diferente reactividad del monómero portador de AINE descrito en esta invención, con respecto al derivado de imidazol, en particular respecto al 1-vinilimidazol, da lugar a la formación de cadenas poliméricas con secuencias...

1. Compuesto polimérico de Fórmula general I

(I) caracterizado porque:

- A representa un residuo de uno o varios monómeros hidrófobos de tipo acrílico o vinílico portadores de un derivado de AINE, donde dicho derivado de AINE está unido al resto de la molécula a través de un enlace covalente hidrolizable in vivo;

- B representa un residuo de uno o varios monómeros hidrófilos capaces de formar complejos con cationes mono o divalentes;

- m y n indican las fracciones molares de los monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1, y siendo m y n siempre distinto de cero.

15 2. Un compuesto polimérico según la reivindicación 1, caracterizado porque el monómero B es un derivado de imidazol.

3. Un compuesto polimérico según la reivindicación 2, caracterizado porque el monómero B es 1-vinilimidazol.

20 4. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el enlace covalente hidrolizable in vivo es de tipo éster carboxílico o amida.

5. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto polimérico se define por la Fórmula Ia:

(Ia)

donde:

- R1 representa hidrógeno o C1-4 alquilo.

30. R2 representa el derivado de AINE;

- X representa un heteroátomo, preferiblemente N y/o O;

- f representa un número entero entre 1 y 10;

- p representa un número entero comprendido entre 1 y 100;

- m y n indican las fracciones molares de los monómeros A y B en el polímero de modo que m + n es siempre 1, y 35 siendo m y n siempre distinto de cero.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque p representa un número entero comprendido entre 1 y 50.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizado porque R1 representa un grupo metilo, X representa oxígeno, f= 2 y p= 1.

8. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el AINE

es Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno o Flurbiprofeno. 45

9. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 caracterizado porque m está comprendido entre 0, 01 y 0, 35 y n entre 0, 65 y 0, 99.

10. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 caracterizado porque m está 50 comprendido entre 0, 35 y 0, 65 y n entre 0, 35 y 0, 65.

11. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8 caracterizado porque m está

comprendido entre 0, 65 y 0, 99 y n entre 0, 01 y 0, 35. 12

12. Un compuesto polimérico según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11 caracterizado por poseer un peso molecular promedio comprendido entre 3.000 y 100.000 Daltons.

13. Un compuesto polimérico según la reivindicación 12, caracterizado por poseer un peso molecular promedio comprendido entre 10.000 y 60.000 Daltons.

14. Una micela que comprende un compuesto polimérico de Fórmula Ia tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13.

15. Un procedimiento de preparación de un compuesto polimérico de Fórmula I, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende la polimerización radicalaria de los monómeros A y B en las proporciones molares m y n, respectivamente, en el seno de un disolvente adecuado y en presencia de un iniciador de la reacción de polimerización.

16. Un procedimiento de preparación de micelas poliméricas nanométricas con tamaño comprendido entre 5 y 500 nm mediante procesos de autoensamblado que comprenden el uso de un compuesto polimérico de Fórmula Ia tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13.

17. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como sistema de liberación de AINE de forma vectorizada, localizada y/o controlada.

18. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como componente en el recubrimiento bioactivo de dispositivos biomédicos.

19. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 para la formación de complejos con cationes mono o divalentes.

20. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 para su aplicación como inhibidor de MMP.

21. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como componente en el recubrimiento de implantes.

22. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como componente en la preparación de disoluciones o dispersiones antisépticas.

23. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como sistema inyectable dirigido y/o vectorizado para la liberación de AINE.

24. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como vector no viral de interés en terapia génica.

25. Uso de un compuesto polimérico de Fórmula I tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una micela tal como se define en la reivindicación 14 como polímero bioactivo reabsorbible con acción terapéutica controlada.