Compuestos motílidos.

Un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I):

y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(A) RA es

(i) OR1;

(ii) O(CH2)mC(≥O)R2;

(iii) OC(≥O)R4;

(iv) OS(O2)N(R3R3A);

(v) O(CH2)nNHR5;

(vi) N(H)S(O2)R6;

(vii) OCH2CH2OCH2CH2C(≥O)R2; o

(viii) OCH2CH2OCH2CH2NHR5;

Compuestos motílidos

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a agentes para el tratamiento de los trastornos de la motilidad gastrointestinal, y a procedimientos para su preparación y uso.

Antecedentes de la invención

La motilidad gastrointestinal ("GI") regula el movimiento ordenado del material ingerido a través del intestino para garantizar la absorción adecuada de los nutrientes, electrolitos y líquidos. El tránsito adecuado del contenido gastrointestinal a través del esófago, estómago, intestino delgado y colon depende del control regional de la presión intraluminal y de varios esfínteres que regulan su movimiento hacia delante y evitan el reflujo. El patrón normal de la motilidad GI puede alterarse por una variedad de circunstancias que incluyen la enfermedad y la cirugía.

Los trastornos de la motilidad GI incluyen gastroparesia y la enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD") . La gastroparesia, cuyos síntomas incluyen malestar estomacal, ardor de estómago, náuseas y vómitos, es el retraso en el vaciado del contenido gástrico. ERGE se refiere a la variedad de manifestaciones clínicas del reflujo del contenido del estómago y del duodeno hacia el esófago. Los síntomas más frecuentes son ardor de estómago y disfasia, sabiéndose también que se produce pérdida de sangre por la erosión esofágica. Otros ejemplos de trastornos gastrointestinales en los que está implicada la alteración de la motilidad GI incluyen anorexia, estasis de la vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, esclerodermia, pseudo-obstrucción intestinal, síndrome de intestino irritable, gastritis, emesis y estreñimiento crónico (inercia colónica) .

La motilina es una hormona peptídica de 22 aminoácidos secretada por las células endocrinas en la mucosa intestinal. Su unión al receptor de la motilina en el tracto GI estimula la motilidad GI. Se ha propuesto la administración de agentes terapéuticos que actúan como agonistas de la motilina ("agentes procinéticos") como un tratamiento para los trastornos GI.

Las eritromicinas son una familia de antibióticos macrólidos formados mediante la fermentación de los actinomicetos Saccharopolyspora er y thraea. La eritromicina A, un antibiótico comúnmente usado, es el miembro más abundante e importante de la familia. (En las eritromicinas, el anillo de lactona de 16 miembros se denomina la parte macrolactona o aglicona de la molécula y los residuos glucosídicos que cuelgan del carbono en las posiciones 3 y 5 se denominan residuos de cladinosa y desosamina, respectivamente) .

(1) Eritromicina A Ra = OH Rb = Me

(2) Eritromicina B Ra = H Rb = Me

(3) Eritromicina C Ra = OH Rb = H

(4) Eritromicina D Ra = H Rb = H

Los efectos secundarios de la eritromicina A incluyen náuseas, vómitos y molestias abdominales. Estos efectos se han relacionado con la actividad agonista hacia la motilina en la eritromicina A (1) y, más aún, con su producto de degradación inicial catalizada por ácido (5) . (El producto de degradación secundario, el espiroacetálico (6) , está inactivo) .

Estimulados por el descubrimiento de la actividad agonista hacia la motilina en la eritromicina A y el producto de degradación 5, los investigadores se han esforzado por descubrir nuevos motílidos, como se denominan los macrólidos con actividad procinética. Gran parte de la investigación se ha centrado en la generación de nuevos análogos de eritromicina, bien a través de la transformación química posterior a la fermentación de una eritromicina producida de forma natural o mediante modificaciones (incluyendo ingeniería genética) del procedimiento de fermentación. Las descripciones ilustrativas relativas a los motílidos incluyen: Omura et al., US 5.008.249 (1991) y US 5.175.150 (1992) ; Harada et al., US 5.470.961 (1995) ; Freiberg et al., US 5.523.401 (1996) ; US 5.523.418 (1996) ; US 5.538.961 (1996) ; y US 5.554.605 (1996) ; Lartey et al., US 5.578.579 (1996) ; US 5.654.411 (1997) ; US

5.712.253 (1998) ; y US 5.834.438 (1998) ; Koga et al., US 5.658.888 (1997) ; Miura et al., US 5.959.088 (1998) ; Premchandran et al., US 5.922.849 (1999) ; Keyes et al., US 6.084.079 (2000) ; Ashley et al., US 2002/0025936 A1 (2002) ; Ashley et al., US 2002/0094962 A1 (2002) ; Carreras et al., US 2002/0192709 A1 (2002) ; Ito et al., JP 60218321 (1985) (correspondiente al sumario de sumarios químicos n.º 104:82047) ; Santi et al., US 2004/138150 A1 (2004) ; Carreras et al., US 2005/0113319 A1 (2005) ; Carreras et al., US 2005/0119195 A1 (2005) ; Liu et al., US 2005/0256064 A1 (2005) ; Omura et al., J. Antibiotics 1985, 38, 1631-2; Faghih et al., Biorg. & Med. Chem. Lett., 1998, 8, 805-810; Faghih et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3402-3408; Faghih et al., Synlett., Jul. 1998, 751; y Lartey et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1793-1798.

También son potencialmente pertinentes para la presente invención los compuestos de matriz de eritromicina que tienen un oxígeno o nitrógeno del éter derivado en la posición 9, incluso cuando dichos compuestos no son agonistas de la motilina, siendo las descripciones ilustrativas: Krowicki et al., US 3.855.200 (1974) ; Radobolja et al., US 3.939.144 (1976) ; Kobrehel et al., US 3.983.103 (1976) ; Toscano, US 4.588.712 (1986) ; Agouridas et al., US

5.444.051 (1995) ; Agouridas et al., US 5.561.118 (1996) ; Agouridas et al, US 5.770.579 (1998) ; Asaka et al, US

6.169.168 B1 (2001) ; Kobrehel et al., DE 2.402.200 (1974) ; Pliva Pharmaceuticals, GB 1.416.281 (1975) ; Pliva Pharmaceuticals, GB 1.461.032 (1977) ; Asaga et al., JP 2002/241391 (2002) ; Ry den et al., J. Med. Chemistr y , 1973, 16 (9) , 1059-1060; Naperty et al., Roczniki Chemii, 1977, 51 (6) , 1207-10; Kobrehel et al., Eur. J. Med. Chemistr y , 1978, 13 (1) , 83-7; Egan et al., J. Antibiotics, 1978, 31 (1) , 55-62; Matijasevic et al., Croatica Chemica Acta, 1980, 53 (3) , 519-24; Radobolja et al., Croatica Chemica Acta, 1985, 58 (2) , 219-25; Hunt et al., J. Antibiotics, 1989, 42 (2) , 293-298; Myles et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 1636-1648. El documento WO-A-2004/019879 describe derivados de eritromicina que se dice que son motílidos que tienen una menor actividad antibacteriana, una mayor estabilidad metabólica y una menor desensibilización del receptor. Estos compuestos tienen un grupo hidroxilo en la posición del carbono 10. El documento WO-A-2005/042554 describe compuestos heterocíclicos macrólidos que se dice que son útiles como agentes antiinfectivos y/o agentes antiproliferativos o como agentes antiinflamatorios y/o procinéticos.

Breve resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto, útil como un agente procinético, que tiene una estructura representada por la fórmula (I) :

y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(A) RA es

(i) OR1; 5 (ii) O (CH2) mC (=O) R2;

(iii) OC (=O) R4;

(iv) OS (O2) N (R3R3A) ;

(v) O (CH2) nNHR5;

(vi) N (H) S (O2) R6; 10 (vii) OCH2CH2OCH2CH2C (=O) R2; o

(viii) OCH2CH2OCH2CH2NHR5;

(B) RB se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4, alquenilo C3-C4 o alquinilo C3-C4, cicloalifático de 3 ó 4 miembros y heterocicloalifático de 3 ó 4 miembros, estando cada miembro del grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, CN y halógeno;

(C) RC es H o OH;

(D) RD es H o Me;

(E) RE es H o OH; y

(F) RF es Ho Me; en el que:

R1 es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con OH, CN, O (alquilo C1-C3) , halógeno, arilo, cicloalifático, heteroarilo o heterocicloalifático, estando dichos restos arilo, cicloalifático, heteroarilo y heterocicloalifático opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4; R2 es OR3, N (R3R3A) , alquilo C1-C4, (CH2) nOH o haloalquilo C2-C4; R3 es H, alquilo C1-C4 o (CH2) nOH;

R3A es H, alquilo C1-C4, (CH2) nOH, (CH2) nO (alquilo C1-C2) , haloalquilo C2-C4, alquil (arilo) C1-C4, alquil (heteroarilo) C1-C4, O (alquilo C1-C4) , heteroarilo o

en la que: X es N o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) :

y las sales, los solvatos y los hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(A) RA es

(i) OR1;

(ii) O (CH2) mC (=O) R2;

(iii) OC (=O) R4;

(iv) OS (O2) N (R3R3A) ;

(v) O (CH2) nNHR5;

(vi) N (H) S (O2) R6;

(vii) OCH2CH2OCH2CH2C (=O) R2; o

(viii) OCH2CH2OCH2CH2NHR5;

(B) RB se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C4, alquenilo C3-C4 o alquinilo C3-C4, cicloalifático de 3 ó 4 miembros y heterocicloalifático de 3 ó 4 miembros, estando cada miembro del grupo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en OH, CN y halógeno;

(C) RC es H o OH;

(D) RD es H o Me;

(E) RE es H o OH; y

(F) RF es Ho Me; en las que: R1 es alquilo C1-C4 que está opcionalmente sustituido con OH, CN, O (alquilo C1-C3) , halógeno, arilo, cicloalifático, heteroarilo o heterocicloalifático, estando dichos restos arilo, cicloalifático, heteroarilo y heterocicloalifático opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4; R2 es OR3, N (R3R3A) , alquilo C1-C4, (CH2) nOH o haloalquilo C2-C4; R3 es H, alquilo C1-C4 o (CH2) nOH; R3A es H, alquilo C1-C4, (CH2) nOH, (CH2) nO (alquilo C1-C2) , haloalquilo C2-C4, alquil (arilo) C1-C4, alquil (heteroarilo) C1- C4, O (alquilo C1-C4) , heteroarilo o

en la que X es N o CH; Y es O, S, NH, N (alquilo C1-C3) , CH2 o un enlace;

cada p es (i) independientemente 1 ó 2 cuando X es CH2; (ii) 2 cuando X es N e Y es distinto de CH2 o un enlace; y

(iii) independientemente 1 ó 2 cuando X es N e Y es CH2 o un enlace; y q es (i) 0, 1, 2 ó 3 cuando X es CH y (ii) 2 ó 3 cuando X es N; R4 es N (R3R3A) o alquilo C1-C4; R5 es S (O2) (alquilo C1-C4) , C (=O) (alquilo C1-C4) , C (=O) arilo, C (=O) (heteroarilo) , C (=O) H o C (=W) NH (alquilo C1-C4) , en el queW es O o S; R6 es alquilo C1-C4, ciclobutilo, ciclopropilo, CF3 o N (R3R3A) ; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y n es, independientemente para cada una de sus apariciones, 2, 3 ó 4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una estructura representada por la fórmula (Ia) :

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RA se selecciona el grupo que consiste en:

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RA se selecciona el grupo que consiste en:

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RA se selecciona el grupo que consiste en:

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que RB es igual a

RC es igual a H o OH, RD es igual a Me, RE es igual a Ho OH y RF es igual a H o Me.

7. Un compuesto según la reivindicación 2, que tiene una estructura representada por las fórmulas Ib, Ic, Ic', Ic", Ic"', Id, Id', le, If, Ig, Ih o Ii:

8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RB se selecciona el grupo que consiste en etilo, n-propilo, nbutilo, 2-butilo,

9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que RB se selecciona el grupo que consiste en:

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una estructura representada por la fórmula A-12, A-13, A-15, A-21, A-71, A-74, A-77 o A-78:

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, 5 para su uso como un medicamento.

13. Un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada.

14. Un compuesto según lo reivindicado en la reivindicación 13, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, en el que la enfermedad de motilidad gástrica alterada se selecciona del grupo que

consiste en gastroparesia, enfermedad de reflujo gastroesofágico, anorexia, estasis de la vesícula biliar, íleo paralítico postoperatorio, esclerodermia, pseudo-obstrucción intestinal, gastritis, emesis y estreñimiento crónico.

15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de motilidad gástrica alterada.