Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamenteaceptable:

**Fórmula**

en la que X representa átomo de nitrógeno o CH; R1 representa átomo de halógeno; R2 representa átomo dehidrógeno, hidroxilo o amino; R3 representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-C6),pirrolidinilo (que puede estar sustituido con hidroxi-alquilo C1-C6) o NR6R7 [R6 representa alquilo C1-C6 y R7representa piperidinilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6)]; representando cada R4 y R5 un átomo dehidrógeno o un alquilo C1-C6.

Compuestos heterocíclicos y agentes antitumorales que comprenden los mismos como ingrediente activo.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos representados por la fórmula I o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, y agentes antitumorales que contienen los compuestos heterocíclicos como componentes efectivos:

en la que X representa un átomo de nitrógeno o CH; R1 representa un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo amino; R3 representa un grupo morfolino (que puede estar sustituido con

uno o dos alquilos C1-C6) , un grupo pirrolidinilo (que puede estar sustituido con un hidroxi-alquilo C1-C6) o un grupo NR6R7 [R6 representa alquilo C1-C6 y R7 representa piperidinilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6) ]; representando cada R4 y R5 un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6.

Antecedentes de la técnica

Los derivados de s-triazina (1, 3, 5-triazina) y pirimidina se han investigado en los campos de las resinas sintéticas, de

las fibras sintéticas, de los colorantes y de los productos químicos en la agricultura y se han sintetizado varios de esos compuestos. En el campo de los productos farmacéuticos, se han realizado investigaciones respecto a la actividad antitumoral, antiinflamatoria, analgésica, antiespasmódica y otras por el estilo. Especialmente, es bien conocido que la hexametilmelamina (HMM) se ha desarrollado como análogo del agente antitumoral trietilenmelamina (TEM) [véase, por ejemplo, B. L. Johnson et al., Cancer, 42: 2157-2161 (1978) ].

La TEM es conocida como agente alquilante y es un derivado de s-triazina con actividad antitumoral citotóxica. La HMM se ha comercializado en Europa bajo las indicaciones del tratamiento de cánceres de ovario y de pulmón de células pequeñas, y su acción sobre los cánceres sólidos tiene un atractivo especial.

Entre los derivados de s-triazina, los derivados de imidazolil-s-triazina que muestran actividades inhibidoras citotóxicas y selectivas de aromatasa se han propuesto como medicina de las enfermedades dependientes de

estrógenos tales como endometriosis, ovario multicístico, mastosis, carcinoma de endometrio y cáncer de mama (véase, por ejemplo, la publicación internacional WO93/17009 del PCT) .

Para expandir las actividades antitumorales de HMM y disminuir las actividades inhibidoras de la aromatasa de los derivados de imidazolil-s-triazina, los autores de la invención han llevado a cabo intensos estudios para encontrar derivados de s-triazina y de pirimidina con sustitución de benzimidazol (véanse, por ejemplo, las publicaciones

internacionales WO 99/05138 y WO00/43385 del PCT) .

Sin embargo, hay todavía espacio para la mejora en HMM con respecto a su espectro antitumoral e intensidad de las actividades antitumorales frente a los cánceres sólidos en B. L. Johnson et al. Cancer, 42: 2157-2161 (1978) . Como para los derivados imidazolil-s-triazina descritos en WO 93/17009, son de aplicación limitada ya que muestran actividades inhibidoras de aromatasa considerablemente mayores que sus actividades citotóxicas y la aplicación de

ellas a los pacientes cancerosos distintos de los que experimentan enfermedades dependientes de estrógenos pueden llevar al desarrollo de efectos secundarios como trastornos menstruales debido a la falta de estrógeno. Hay todavía, por tanto, una fuerte demanda de medicamentos con ninguna actividad inhibidora de la aromatasa ni eficacia frente a los cánceres sólidos.

Incluso los compuestos descritos en las publicaciones internacionales del PCT WO99/05138 y WO00/43385 no han

sido satisfactorios con respecto a su actividad antitumoral. El documento WO2002/088112 describe un compuesto heterocíclico y un agente antitumoral que contiene el mismo como ingrediente activo.

Sumario de la invención

Los autores de la invención desarrollaron además los estudios que encontraban esos compuestos heterocíclicos con sustituyentes específicos en posición 2 del anillo benzimidazol y representados por la fórmula I de la reivindicación 1 mostraban actividades antitumorales mejoradas con mucho, completando así la presente invención.

Los términos usados para la definición de las letras en la fórmula I, por los que los compuestos heterocíclicos de la presente invención están representados, se definirán y ejemplificarán a continuación.

El término “C1-C6” se refiere a un grupo con 1 a 6 átomos de carbono a menos que se indique lo contrario.

“Alquilo C1-C6” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo.

“Hidroxi-alquilo C1-C6” se refiere al “alquilo C1-C6” anteriormente mencionado con cualquiera de los átomos de carbono acoplados al grupo hidroxi.

“Átomo de halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser como los siguientes, aunque la presente invención no se limita a estos compuestos.

• 2- (6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4-[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]-6-morfolino-1, 3, 5triazina

• 2- (6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolino-pirimidina

• 2- (4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-pirimidina

• 2- (4-cloro-2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolino-pirimidina

• 2- (4-bromo-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina

• 2- (4-fluoro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos en la estructura. Debe comprenderse que los isómeros debidos a tales átomos de carbono asimétricos o la combinación (racemato) de cualquiera de los isómeros están incluidos en la categoría de los compuestos de acuerdo con la presúmete invención.

Además, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido apropiadas que pueden usarse incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato, y fosfato así como sales de ácidos orgánicos como acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinnamato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y salicilato.

Procesos de producción

Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula I pueden ser preparados, como se muestra en la fórmula de reacción siguiente, por reacción de cloruro cianúrico o 2, 4, 6-tricloropirimidina (compuesto II) como material de partida con un compuesto benzimidazol (compuesto V) , un compuesto morfolino (compuesto VI) y R3H (compuesto VII) de forma consecutiva en el orden indicado.

Fórmula de la reacción

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y X son como se han definido anteriormente y R’ representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino o un grupo ter-butildimetilsililoxi.

A continuación se describirán los procesos de producción respectivos.

1) Proceso de producción (i) del Intermedio III:

en donde R1, R’ y X son como se han definido anteriormente.

En un disolvente, se hace reaccionar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto heterocíclico representado por la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

en la que X representa átomo de nitrógeno o CH; R1 representa átomo de halógeno; R2 representa átomo de

hidrógeno, hidroxilo o amino; R3 representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-C6) , pirrolidinilo (que puede estar sustituido con hidroxi-alquilo C1-C6) o NR6R7 [R6 representa alquilo C1-C6 y R7 representa piperidinilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6) ]; representando cada R4 y R5 un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro.

1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro y R2 es amino.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro, R2 es amino, R3 es dimetilmorfolino, siendo cada R4 y R5 un átomo de hidrógeno, y X es un átomo de nitrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro y R2 es hidroxilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es cloro, R2 es hidroxilo, R3 es morfolino, 15 siendo cada R4 y R5 un átomo de hidrógeno, y X es un átomo de nitrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula I es 2 (6-amino-4-cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4- (2, 2-dimetilmorfolino) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina, 2- (6-amino-4cloro-2-difluorometilbenzimidazol-1-il) -4- (2-hidroximetilpirrolidin-1-il) -6-morfolino-1, 3, 5-triazina, 2- (6-amino-4-cloro-2difluorometilbenzimidazol-1-il) -4-[metil (1-metilpiperidin-4-il) amino]-6-morfolino-1, 3, 5-triazina, o 2- (4-cloro-2

difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-1-il) -4, 6-dimorfolino-1, 3, 5-triazina.

8. Un compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como agente antitumoral.

9. Un compuesto heterocíclico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un componente activo antitumoral junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica.