Compuestos farmacéuticos de O-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX.

La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que comprenden Odesmetiltramadol y al menos un inhibidor de la COX,

especialmente AINE, procedimientos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor. El compuesto farmacéutico puede ser una sal o una forma cristalina de una sal o un co-cristal.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004808.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: TESSON,NICOLAS, FARRAN,Joan, BUCHMANN,Helmut Heinrich.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/135 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07C215/64 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › con ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros, que forman parte de la estructura carbonada.
  • C07C233/25 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con el átomo de carbono del grupo carboxamido unido a un átomo de hidrógeno o a un átomo de carbono de una estructura carbonada acíclica saturada.
  • C07C57/30 C07C […] › C07C 57/00 Compuestos insaturados que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos. › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.

Fragmento de la descripción:

Compuestos farmacéuticos de 0-desmetil-tramadol e inhibidores de la COX 5 La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que comprenden 0-desmetiltramadol y al menos un inhibidor de la COX, especialmente AINE, procedimientos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor. El compuesto farmacéutico puede ser una sal o una forma cristalina de una sal o un co-cristal. 1O 15 El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitivo, autonómico, motor y afectivo. El aspecto sensitivo incluye información acerca de la ubicación del estímulo y la intensidad mientras que el componente adaptativo puede considerarse que es la activación de la modulación de dolor endógena y la planificación motriz para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación de dolor desagradable y amenaza de estímulo así como emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso. 20 En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, tal como la fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a una lesión tisular no neuronal, por ejemplo daño tisular de cirugía o inflamación, o migraña. 25 30 Existen muchos fármacos (analgésicos) que se sabe que son útiles en el tratamiento y gestión del dolor. En principio, estos analgésicos se clasifican por su mecanismo de acción en analgésicos opioides y no opioides. Los opioides, conocidos también como derivados de morfina, se usan frecuentemente como analgésicos en el dolor. En general, los derivados de morfina están indicados para el tratamiento de dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre los receptores morflnicos (opioideos) , preferiblemente ¡l-receptores. Entre estos derivados de morfina, pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextropropoxifeno, metadona y otros. 35

Uno de los derivados morflnicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral y que se comercializa ahora, es tramado!, también disponible como sal fisiológicamente aceptable, particularmente como clorhidrato. El tramado! es un fármaco analgésico de acción central que ejerce sus efectos activando receptores opioideos y potenciando la concentración sináptica de monoamina neuronal. Existen cada vez más pruebas de que 0

desmetil-tramadol (MI) , el metabolito activo de tramado!, induce antinocicepción potente y es en gran parte responsable de sus efectos opioides. 0-desmetil-tramadol es uno de los principales metabolitos de tramado!. Se ha usado clínicamente de forma amplia y tiene una actividad analgésica más potente que tramado!.

0-desmetil-tramadol, cuyo nombre químico es 2-[ (dimetilamino ) metil]-1- ( 3hidroxifenil) ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:

OH

0-desmetil-tramadol

Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y por tanto el compuesto puede existir en diferentes diastereoisómeros entre los cuales el 0-desmetil-tramadol es el diastereoisómero cis: 15 (IR, 2R) o (IS, 2S) , ambos también conocidos como (+) -0-desmetil-tramadol y (-) -0-desmetiltramadol y ambos contribuyen de modos diferentes a la actividad del racemato: ( IR, 2R) - (+) tramado! inhibe la captación de 5-HT y es un débil agonista opioideo ¡.t; (IS, 2S) - (-) -tramadol inhibe la captación de NA; (IR, 2R) - (+) -MI (0-desmetiltramadol) es un agonista opioideo ¡.t (6 veces más analgésico que (+) -tramado! ) y (IS, 2S) - (-) -M1 (0-desmetiltramadol) inhibe la

captación de NA (Liu Hui. Chen et al. Chirality 2004, 16 112-118) . Garrido M.J. et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther, 2000, 1, 352-359) mostraron además la actividad de ambos enantiómeros de 0-desmetiltramadol y una potenciación analgésica en coadministración.

Tramado! se metaboliza por medio del sistema enzimático citocromo P450 2D6 (CYP2D6) .

Según W. N. Wu (Xenobiotica, 2002, 32 (5) , 4·11-425) 0-desmetil tramado! se transforma en metabolitos de fase l N-desmetil-0-desmetil tramado! (por medio de CYP3A4) e hidroxi-0desmetil tramado! y también se combina en la fase II con glucorónico y sulfato mediante una vía enzimática diferente de CYP. Según Wu, no existen pruebas de que CYP2D6 está implicado en el metabolismo de 0-desmetil tramado!. Por otra parte, la variabilidad interindividual en la

30 exposición y la actividad analgésica de tramado! podría deberse al polimorfismo genético de CYP2D6 (Rasmus Steen Pedersen et al. Eur. J. Clin. Pharmacol, (2006) , 62, 5!3-52! y Lars

Poudsen et al. Clínica! Pharmacology and Therapeutics, 1996, 60 (6) , 636-644) . Esto parece ser evitable con la administración directa de 0-desmetiltramadol. Por tanto, el uso de 0-desmetil tramadol en lugar de tramado! claramente tiene ventajas. 5 Sin embargo, los opioides muestran graves inconvenientes, tales como tolerancia, dependencia, riesgo de adicción y abuso. Por tanto, los opioides no pueden administrarse siempre repetidamente o en dosis superiores como analgésicos. Para revisión de los efectos secundarios de opioides puede mencionarse J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8' edición; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas 1 O 522-573. Por estos motivos, el uso de opioides es normalmente en dosis inferiores y de manera menos frecuente que lo que requeriría normalmente el tratamiento del dolor. Por tanto, sería deseable proporcionar formas con capacidad farmacológica de opioides que mejoren las propiedades de los opioides y por tanto, que permitan disminuir la cantidad de opioides necesaria para proporcionar un grado equivalente de analgesia. 15 A este respecto se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que son agentes analgésicos no opioides. Por ejemplo, entre estas combinaciones, se ha descrito que una composición farmacéutica que comprende tramado! con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) es de interés particular (documento EP-0 546 676) . 20 Además, la patente estadounidense 5.516.803 (familia del documento EP-0 546 676) da a conocer composiciones farmacéuticas de tramado! con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (A!NEs) , específicamente ibuprofeno y da a conocer que la combinación de tramadol-HCI con antiinflamatorios no esteroideos, tales como por ejemplo ibuprofeno, en una composición farmacéutica con una razón 25 de l: 1 a 1:200 produce un acción analgésica sinérgicamente potenciada y reduce los síntomas no deseados que acompal!an. Además, la patente estadounidense 6.558.701 da a conocer un comprimido de capas múltiples para la administración oral que contiene al menos una capa de tramado!, al menos una capa de 30 diclofenaco y al menos una capa de separación que separa la (s) capa (s) de tramado! y la (s) capa (s) de diclofenaco entre sí. Además, "para el tratamiento de dolor moderado a intenso" la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la combinación de analgésicos opioides con analgésicos no esteroideos con el fin de producir un alivio del dolor más eficaz y posiblemente reducir las cantidades

de analgésico que se necesitan administrar.

Sin embargo, todas las sugerencias mencionadas anteriormente se refieren a composiciones farmacéuticas, en las que analgésicos opioides y no opioides no están asociados mediante interacciones químicas con el fin de formar una entidad individual o una estructura cristalina individual. La estado técnica tampoco se pronuncia con respecto a una combinación de AINE con M!.

Un grupo comúnmente conocido de agentes analgésicos no opioides son los bien establecidos inhibidores de la COX. Los inhibidores de la COX, como su nombre da a entender, son eficaces en el alivio del dolor por medio de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) 1 (constitutiva) y/o 11 (inducible) implicadas en la producción de prostaglandinas. Los inhibidores de la COX incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como el ácido acetilsalicílico conocido bajo su marca comercial Aspirina -a pesar de existir desde hace más de 100 años siendo un compuesto farmacéutico...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto farmacéutico que comprende 0-desmetil-tramadol y al menos un inhibidor de 5 la COX.

2. Compuesto farmacéutico según la reivindicación J, en el que el 0-desmetil-tramadol es 0-desmetil-tramadol racémico, ( +) -0-desmetil-tramadol, (-) -0-desmetil-tramadol.

1O S. Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones l 6 2, en el que el inhibidor de la COX se selecciona del grupo que consiste en

ácido aceti!salicflico, diflunisal, ctenzamida, salicilamida, triflusal, fosfosal, benorilato, paracetamol, propacetamol, fenidina, etofenamato, ácido flufcnámico, ácido 15 meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenárnico, acemetacina, oxametacina, glucametacina, proglumetacina, bufexamaco, diclofenaco, alcofenaco, aceclofenaco, indometacina, lonazolaco, sulindaco, tolmetina, amtolmetina guacilo, mofezolaco, bromfenaco, nabumetona, fentiazaco, felbinaco, flurbiprofeno, flurbiprofeno axetilo, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, zal toprofeno, pirprofeno, 20 fenoprofeno, vedaprofeno, nepafenaco, amfenaco, clidanaco, metamizol, propilfenazona,

kebuzona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenílbutazona, apazona, isoxicam, lornoxicam,

piroxicam, tenoxicam, ketorolaco, proquazona, oxaprozina, ditazol, etodolaco, meloxicam, nimesulida, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, cimicoxib, bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco,

xinoprofcno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, fenbufeno; o sus estereoisómeros, sales o metabolitos;

más preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en

ácido acetilsalicflico, triflusal, HTB (ácido 2-hidroxi-4<-trifluorometilbenzoico ) , diflunisal, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, ácido flufenámico, diclofenaco, lonazolaco, acemetacina, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, flurbiprofeno, (RS') -flurbiprofeno, (R) -flurbiprofeno, esflurbiprofcno, ibuprofeno, (RS) ibuprofeno, (S) - (+ ) -ibuprofimo, ketoprofeno, ( rac) -ketoprofeno, (R) - (-) -ketoprofeno,

bermoprofeno, pelubiprofeno, tenosal, ácido aceneurámico, pirazolaco, xinoprofeno, flobufeno, anirolaco, zoliprofeno, bromfenaco, pemedolaco, dexpemedolaco, bindarit, romazarit, naproxeno, (S) -naproxeno, ácido tiaprofénico, fenbufeno, fenoprofeno, flobufeno, oxaprozina o paracetamol; sus estereoisómeros o sales.

4. Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -S, siendo el compuesto una sal.

5. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 4, en el que la sal se selecciona del grupo que consiste en (rac) -0-desmetil-tramadol -diclofenaco, ( + ) -0-desmetil-tramadol diclofenaco, (rac) -0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico, ( + ) -0-desmetil-tramadol ácido acetilsalicílico, ( rac) -0-desmetil-tramadol -triflusal, ( + ) -0-desmetil-tramadol triflusal, (rac) -0-desmetil-tramadol - (S) -naproxeno, ( + ) -0-desmetil-tramadol (S) naproxeno, ( -) -0-desmetil-tramadol - (S) -naproxeno, ( + ) -0-desmetil-tramadol (R) flurbiprofeno, (-) -0-desmetil-tramadol - (R) -flurbiprofeno, ( + ) -0-desmetil-tramadol (S) -ibuprofeno o (-) -0-desmetil-tramadol- (S) -ibuprofeno.

6. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 5, en el que la razón molecular en la sal del 0-desmetil-tramadol con respecto al inhibidor de la COX es de 1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1:1.

7. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 1., en el que la sal es un hidrato.

8. Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, siendo el compuesto un cristal de la sal o del hidrato.

9. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 8, siendo el compuesto un cristal seleccionado entre formas cristalinas de

• sal de (rac) -0-desmetil-tramadol-diclofenaco (1:1) , forma A,

• sal de (rac) -0-desmetil-tramadol-diclofenaco ( 1:1 ) , forma B,

• sal de ( + ) -0-desmetil-tramadol-diclofenaco-H, O (1:1:0, 7-0, 8) ,

• sal de (rac) -0-desmetil-tramadol-ácido acetilsalicílico (1:1) ,

• sal de ( + ) -0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico ( 1:1 ) , forma A,

• sal de ( + ) -0-desmetil-tramadol -ácido acetilsalicílico ( 1: 1 ) , forma B,

• sal de (rac) -0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) ,

• sal de (+) -0-desmetil-tramadol-triflusal (1:1) ,

• sal de ( +) -0-desmetil-tramadol - ( S) -naproxeno ( 1: 1) , forma A,

• sal de ( +) -0-desmetil-tramadol- (S) -naproxeno ( 1:1 ) , forma B,

• sal de (-) -0-desmetil-tramadol- (S) -naproxeno (1:1) , forma A,

• sal de (-) -0-desmetil-tramadol- (S) -naproxeno (1:1) , forma B,

• sal de (rac) -0-desmetil-tramadol- (S) -naproxeno (1:1) ,

• sal de ( +) -0-desmetil-tramadol- (R) -flurbiprofeno ( 1:1) ,

• sal de (-) -0-desmetil-tramadol- (R) -flurbiprofeno (1:1) ,

• sal de ( +) -0-desmetil-tramadol- (S) -ibuprofeno-H, O ( 1: 1:0, 3) ,

• sal de ( +) -0-desmetil-tramadol- (S) -ibuprofeno ( 1:1) o

• sal de (-) -0-desmetil-tramadol- (S) -ibuprofeno ( 1:1 ) .

10. Compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a S, siendo el compuesto un co-cristal que comprende 0-desmetil-tramadol como base libre o como su sal farmacéuticamente aceptable y al menos un inhíbidor de la COX.

11. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 10, en el que la razón molecular en el cocristal de 0-desmetil-tramadol cor. respecto al inhibidor de la COX es de 1:2 a 2:1, preferiblemente es de 2:3 a 3:2 ó 1: l.

12. Compuesto farmacéutico según la reivindicación 10, en el que el co-cristal se selecciona de (rac) -0-desmetil-tramadol - (rac) -flurbiprofeno, (rac) -0-desmetil-tramadol - (S) ibuprofeno o ( rac) -0-desmetil-tramadol· HCI -paracetamol, preferiblemente se selecciona de (rac) -0-desmetil-tramadol - ( rac) -flurbiprofeno (2:3) , co-cristal de ( rac) -0-desmetiltramadol - (S) -ibuprofeno (2:3) o co-cristal de ( rac) -0-desmetil-tramadol ·HCJ paracetamol ( 1: 1) .

13. Medicamento que comprende al menos un compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cristal según las reivindicaciones 8 ó 9 o co-crista! según las reivindicaciones 10 a 12 en un medio fisiológicamente aceptable.

!5. Uso de un compuesto farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones l a 12 para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático,

;

hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica diabética y artrosis o fíbromialgia.


 

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