Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

Fórmula (I)en el que

A representa **Fórmula**

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I);

R1 representa C1-4-alquilo;

R2 representa hidrógeno o C1-3-alquilo;

o R1 y R2, en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azetidina, o un anillo pirrolidina;R3 representa C1-3-alquilo;

R4 representa hidrógeno, metoxilo, o metilo;

R5 representa hidrógeno, C1-3-alquilo, o metoxilo;

R6 representa -CH2-(CH2)n-NR61R62, -CH2-CH2-CONR61R62, 1-(3-carboxi-azetidinil)-3-propionilo, 1-(2-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, 1-(3-carboxi-pirrolidinil)-3-propionilo, hidroxilo, hidroxi-C2-4-alcoxilo, di-(hidroxi-C1-2-alquil)-C1-2-alcoxilo, 2,3-dihidroxipropoxilo, -OCH2-(CH2)n-NR61R62, -OCH2-(CH2)n-NHCOR63,2-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-etoxilo, 2-[(ácidopirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-etoxilo, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR63, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxi-propoxilo, 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-2-carboxílico)-1-il]-propoxilo, o 2-hidroxi-3-[(ácido pirrolidin-3-carboxílico)-1-il]-propoxilo;

R61 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxi-etilo, 2-aminoetilo, 2-(C1-4-alquilamino)etilo, 2-(di-(C1-4-alquil)amino)etilo, carboximetilo, (C1-4-alquilcarboxi)metilo, 2-carboxietilo, o 2-(C1-4-alquilcarboxi)etilo;R62 representa hidrógeno o metilo;

R63 representa hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2-metilamino-etilo;

n representa el entero 1, ó 2; y

R7 representa hidrógeno, metilo, o cloro;

o una sal de tal compuesto.

Compuestos de piridina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también concierne a aspectos relacionados, incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) , y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea por sí solos o en combinación con otros compuestos activos o con otras terapias.

Antecedentes de la invención

El sistema inmune humano está diseñado para defender al cuerpo de micro organismos y substancias extrañas que causan infecciones o enfermedad. Complejos mecanismos de regulación aseguran que la respuesta inmune esté dirigida en contra de la substancia u organismo intruso y no en contra del huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control se desregulan y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de una respuesta inflamatoria descontrolada es daño severo de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos actuales, frecuentemente se suprime todo el sistema inmune, y la capacidad del cuerpo para reaccionar frente a las infecciones también resulta severamente comprometida. Los fármacos típicos en esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune, pueden causar efectos secundarios cuando se los emplea en tratamientos de largo plazo. Los fármacos anti–inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) pueden reducir el dolor y la inflamación; sin embargo, pueden presentar efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas.

Compuestos oralmente activos que tengan propiedades inmunomoduladoras, que no comprometan las respuestas inmunes y que tengan efectos secundarios reducidos, mejorarían significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias descontroladas.

En el campo de los transplantes de órganos la respuesta inmune del huésped debe ser suprimida para evitar el rechazo de los órganos. Los receptores de transplantes de órganos pueden sufrir algo de rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras pocas semanas después del transplante, pero también pueden ocurrir episodios de rechazo meses o incluso años después del transplante. Comúnmente se emplean combinaciones de tres o cuatro medicamentos para proveer una protección máxima contra el rechazo minimizando los efectos secundarios. Los fármacos actualmente empleados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con rutas intracelulares separadas en la activación de glóbulos blancos de tipo T o de tipo B. Los ejemplos de tales fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación de citoquina o con su señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualin, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos benéficos de terapias inmunosupresivas amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmune en contra de infección y enfermedades. Más aún, los fármacos inmunosupresores estándar son frecuentemente empleados en altas dosis, y pueden causar o acelerar el daño de los órganos.

Descripción de la invención

La presente invención provee nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración que se consigue mediante la reducción del número de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. La reducción de linfocitos T / B circulantes como resultado de agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejoría observada de la función de capas de las células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace útiles tales compuestos para tratar las enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la función vascular.

Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados por sí solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de células T, para proveer una nueva terapia de inmunomodulación con una propensión reducida a las infecciones cuando se la compara con la terapia de inmunosupresión estándar. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con dosis reducidas de las terapias de inmunosupresión tradicionales, para proveer por una parte una actividad de inmunomodulación efectiva, mientras por otra parte se reduce el daño a los órganos asociado con altas dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de la mejoría de la función de capas de células endoteliales asociada con la activación S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de compuestos para mejorar la función vascular.

La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en la técnica, y están publicadas en, por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990) , 9308–9313; WO 91/15583 publicado el 17 de octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se evalúan, respectivamente, empleando un ensayo GTPyS para determinar los valores EC50 y mediante la medición de los linfocitos en circulación en rata después de administración oral (ver en Ejemplos) .

i) La invención se refiere a nuevos compuestos de piridina de Fórmula (I)

R4 R5

R1 N R6N

A R2

R3 R7

Fórmula (I)

en la que

A representa

ON, NOoNN,

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ; 10 R1 representa C1–4–alquilo;

R2 representa hidrógeno o C1–3–alquilo;

o R1 y R2, en conjunto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo azetidina o un anillo pirrolidina; R3 representa C1–3–alquilo; R4 representa hidrógeno, metoxilo, o metilo (de manera destacable hidrógeno, o metoxilo) ;

R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, o metoxilo;

R6 representa –CH2– (CH2) n–NR61R62, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3–propionilo, 1– (2–carboxi– pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, di– (hidroxi–C1–2– alquil) –C1–2–alcoxilo, 2, 3–dihidroxipropoxilo, –OCH2– (CH2) n–NR61R62, –OCH2– (CH2) n–NHCOR63, 2–[ (ácido azetidin– 3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–

etoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR63, 3–[ (ácido azetidin–3–carboxílico) –1–il]–2– hidroxipropoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–propoxilo, o 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3– carboxílico) –1–il]–propoxilo;

R61

representa hidrógeno, metilo, 2–hidroxietilo, 2–aminoetilo, 2– (C1–4–alquilamino) etilo, 2– (di– (C1–4– alquil) amino) etilo, carboximetilo, (C1–4–alquilcarboxi) metilo, 2–carboxietilo, o 2– (C1–4–alquilcarboxi) etilo; 25 R62 representa hidrógeno o metilo; R63 representa hidroximetilo, 2–hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2–metilamino–etilo; n representa el entero 1, ó 2; y R7 representa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) R4 R5

R1 N

R6

N

A

R2

R3 R7 Fórmula (I) en el que A representa

ON, NOoNN,

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de Fórmula (I) ; 10 R1 representa C1–4–alquilo;

R2 representa hidrógeno o C1–3–alquilo;

o R1 y R2, en conjunto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azetidina, o un anillo pirrolidina;

R3 representa C1–3–alquilo; R4 representa hidrógeno, metoxilo, o metilo; 15 R5 representa hidrógeno, C1–3–alquilo, o metoxilo;

R6 representa –CH2– (CH2) n–NR61R62, –CH2–CH2–CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3–propionilo, 1– (2– carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, hidroxilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, di– (hidroxi–C1–2–alquil) –C1–2–alcoxilo, 2, 3–dihidroxipropoxilo, –OCH2– (CH2) n–NR61R62, –OCH2– (CH2) n–NHCOR63, 2–[ (ácido azetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido

pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NR61R62, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR63, 3– [ (ácido azetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxi–propoxilo, 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]– propoxilo, o 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–propoxilo;

R61

representa hidrógeno, metilo, 2–hidroxi–etilo, 2–aminoetilo, 2– (C1–4–alquilamino) etilo, 2– (di– (C1–4– alquil) amino) etilo, carboximetilo, (C1–4–alquilcarboxi) metilo, 2–carboxietilo, o 2– (C1–4–alquilcarboxi) etilo;

R62 representa hidrógeno o metilo; R63 representa hidroximetilo, 2–hidroxi–etilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, o 2–metilamino– etilo;

n representa el entero 1, ó 2; y R7 representa hidrógeno, metilo, o cloro; 30 o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa

ON ;

o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R1 representa C1–3–alquilo;

o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 representa hidrógeno;

o una sal de tal compuesto.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R4 representa hidrógeno, R5 representa etilo, y R7 representa metilo;

o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R6 representa –CH2–CH2– CONR61R62, 1– (3–carboxi–azetidinil) –3–propionilo, 1– (2–carboxi–pirrolidinil) –3–propionilo, 1– (3–carboxi– pirrolidinil) –3–propionilo, hidroxi–C2–4–alcoxilo, di– (hidroxi–C1–2–alquil) –C1–2–alcoxilo, 2, 3–dihidroxipropoxilo, – OCH2– (CH2) n–NR61R62, –OCH2– (CH2) n–NHCOR63, 2–[ (ácido azetidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–etoxilo, 2–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]–etoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2– NR61R62, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR63, 3–[ (ácido azetidin–3–carboxílico) –1–il]–2–hidroxi–propoxilo, 2– hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–2–carboxílico) –1–il]–propoxilo, o 2–hidroxi–3–[ (ácido pirrolidin–3–carboxílico) –1–il]– propoxilo;

o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R6 representa –CH2–CH2– CONR61R62, 2, 3–dihidroxipropoxilo, o –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCOR63;

o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R61 representa 2–hidroxi– etilo, o carboximetilo; R62 representa hidrógeno; y R63 representa hidroximetilo;

o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R6 representa –OCH2– CH (OH) –CH2–NHCOR63;

o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

N–[ (R) –3– (2–etil–4–{5–[6– (etil–metil–amino) –5–metil–piridin–3–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (6–dietilamino–5–metil–piridin–3–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[6– (isopropil–metil–amino) –5–metil–piridin–3–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

(S) –3–{4–[5– (6–dietilamino–5–etil–piridin–3–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propan–1, 2– diol;

N– ( (R) –3–{4–[5– (6–dietilamino–5–etil–piridin–3–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (6–dietilamino–5–etil–piridin–3–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

(S) –3– (2–etil–4–{5–[5–etil–6– (isopropil–metil–amino) –piridin–3–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) – propan–1, 2–diol;

N–[ (R) –3– (2–etil–4–{5–[5–etil–6– (isopropil–metil–amino) –piridin–3–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil– fenoxi) –2–hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N–