Compuestos de pirazolo-pirimidina anilina útiles como inhibidores de quinasa.

Un compuesto que tiene la fórmula (I):

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:

Y es -C(≥O)NR1-;

B se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo,heteroarilo, heterociclo -C(≥O)R8, -C(≥O)NR8R9 y -CO2R8,

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, hidroxi, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH(CH3);

R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, oheterociclo;

R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, -C(≥O)R11, -CO2R11, -S(≥O)R12, -SO2R12, -SO3R12, -OR11, -SR11, -NR11R12, -C(≥O)NR11R12, -NR11(≥O)R12, -NR11CO2R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;

R6 se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, A1-R13, -A1-O-A2-R13, -A1-S-A2-R13, -A1-C(≥O)-A2-R13, -A1-OC(≥O)-A2-R13, -A1-S(≥O)-A2-R13,- A1-SO2-A2-R13, -A1-CO2-A2-R13, -A1-NR13-A2-R14, -A1-NR15C(≥O)-A2-R13, -A1-NR15C(≥O)NR16-A2-R13, -A1-NR15CO2-A2-R13, -A1-NR15SO2-A2-R13, -A1-NR15SO2NR16-A2-R13, -A1-SO2NR15-A2-R13, y -A1-C(≥O)NR15-A2-R13;

A1 es -(CR17R18)r-;

A2 es -(CR19R20)s-;

R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, ocuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo heteroarilo o heterociclo;

R11, R12, R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo,cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anilloheteroarilo o heterociclo, con la condición de que cuando R12 o R13 se unan a un grupo sulfonilo (como en -S(≥O)R12, -SO2R12, -SO3R12, -A1-S(≥O)R13, -A1-SO2R13 y -A1-SO3R13), R12 y R13 no sean hidrógeno;R15 y R16 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4 y aminoalquilo C1-4;R17, R18, R19 y R20 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo C1-4,haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4amino y aminoalquilo C1-4;

m es 0, 1 ó 2; y

r y s se seleccionan entre 0, 1, 2, 3 y 4.

Compuestos de pirazolo-pirimidina anilina útiles como inhibidores de quinasa.

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos nº de serie 60/382.014 presentada el 20 de mayo de 2002.

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolo-pirimidina, más particularmente, a compuestos de pirazolo-pirimidina sustituidos con anilina útiles para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38. La invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención útil para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38 y para inhibir la actividad de la quinasa p38 en un mamífero.

Una gran cantidad de citoquinas participan en la respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-a. La sobre-producción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a está implicada en una amplia diversidad de enfermedades, incluyendo la enfermedad inflamatoria del intestino, la artritis reumatoide, la psoriasis, la esclerosis múltiple, el choque por endotoxinas, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, y el fallo cardiaco congestivo, entre otras [Henr y y col., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999) ; Salituro et al, Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999) ]. Evidencias en pacientes humanos indican que antagonistas proteicos de citoquinas son eficaces en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal contra TNF-a (Enbrel) [Rankin y col., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995) ], y la proteína de fusión soluble receptor de TNF-a-Fc (Etanercept) [Moreland y col., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999) ].

La biosíntesis de TNF-a sucede en muchos tipos celulares en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, un mitógeno, un organismo infeccioso o un traumatismo. Los mediadores importantes de la producción de TNF-a son las quinasas de la proteína activada por mitógeno (MAP) , y en particular, la quinasa p38. Estas quinasas se activan en respuesta a diversos estímulos de estrés, incluyendo, aunque sin limitación, citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere la fosforilación dual por quinasas de la MAP quinasa corriente arriba (MKK3 y MKK6) sobre la treonina y la tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de las isozimas p38.

Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38-a, p381, p38y, y p388. Las isoformas a y 1 se expresan en células inflamatorias y son mediadores clave de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y 1 en células provoca niveles reducidos de la expresión de TNF-a. Además, la administración de inhibidores de p38a y 1 en modelos animales de enfermedad inflamatoria ha demostrado que dichos inhibidores son eficaces en el tratamiento de esas enfermedades. Por consiguiente, las enzimas p38 tienen un papel importante en procesos inflamatorios mediados por IL-1 y TNF-a. Se describen compuestos que inhiben aparentemente la quinasa p38 y citoquinas tales como IL-1 1 y TNF-a para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las patentes de Estados Unidos nº 6.277.989 y 6.130.235 de Scios, Inc; las patentes de Estados Unidos nº 6.147.080 y 5.945.418 de Vertex Pharmaceuticals Inc; las Patentes de Estados Unidos nº 6.251.914, 5.977.103 y 5.658.903 de Smith-Kline Beecham Corp.; las Patentes de Estados Unidos nº 5.932.576 y 6.087.496 de G.D. Searle & Co.; el documento WO 00/56738 y el documento WO 01/27089 de Astra Zeneca; el documento WO 01/34605 de Johnson & Johnson; el documento WO 00/12497 (derivados de quinazolina como inhibidores de la quinasa p38) ; el documento WO 00/56738 (derivados de piridina y pirimidina para el mismo propósito) ; el documento WO 00/12497 (analiza la relación entre inhibidores de la quinasa p38) ; y el documento WO 00/12074 (compuestos de piperazina y piperidina útiles como inhibidores de p38) .

La presente invención proporciona compuestos de pirazolo-pirimidina, particularmente, compuestos de pirazolopirimidina anilina útiles como inhibidores de quinasa, particularmente las quinasas p38a y 1. Se describen procedimientos para tratar afecciones asociadas con la quinasa p38 así como compuestos de pirrolotriazina útiles para ese propósito en la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 10/036.293, asignada al presente cesionario y que tiene inventores comunes con la presente, que reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/249.877, presentada el 17 de noviembre de 2000, y la solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/310.561, presentada el 7 de agosto de 2001; y las solicitudes de patente de Estados Unidos nº de serie 60/374.907 y 60/374.938, ambas presentadas el 23 de abril de 2002, también asignadas al presente cesionario y que tienen inventores comunes con la presente. El documento US 3.720.674 se refiere a derivados de 4-amino-1Hpirazolo[3, 4-d] pirimidina que tienen propiedades anti-inflamatorias.

La presente invención pertenece a compuestos de fórmula (I) , útiles como inhibidores de p38 cinasa,

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Y es -C (=O) NR1-; B se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, -C (=O) R8, -C (=O) NR8R9 y -CO2R8, R1 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, hidroxi, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH (CH3) ; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, -C (=O) R11, -CO2R11, -S (=O) R12, - SO2R12, -SO3R12, -OR11, -SR11, -NR11R12, -C (=O) NR11R12, -NR11C (=O) R12, -NR11CO2R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo; R6 se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, A1-R13, -A1-O-A2-R13, -A1-S-A2-R13, -A1-C (=O) -A2-R13, -A1-OC (=O) -A2- R13, -A1-S (=O) -A2-R13, -A1-SO2-A2-R13, -A1-CO2-A2-R13, -A1-NR13-A2-R14, -A1-NR15C (=O) -A2-R13, -A1-NR15C (=O) NR16-A2-R13, -A1-NR15CO2-A7-R13, -A1-NR15SO2-A2-R13, -A1-NR15SO2NR16-A2-R13, -A1-SO2NR15-A2-R13 y -A1-C (=O) NR15-A2-R13; A1 es - (CR17R18) r-; A2 es - (CR19R20) s-; R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo heteroarilo o heterociclo; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heteroarilo o heterociclo, con la condición de que cuando R12 o R13 se unen a un grupo sulfonilo (como en -S (=O) R12, -SO2R12, -SO3R12, -A1-S (=O) R13, -A1-SO2R13 y -A1-SO3R13) , R12 y R13 no sean hidrógeno; R15 y R16 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4 y aminoalquilo C1-4; R17, R18, R19 y R20 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 y aminoalquilo C1-4; m es 0, 1 ó 2; y r y s se seleccionan entre 0, 1, 2, 3 y 4.

La invención pertenece adicionalmente a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula (I) , y al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad de p38 cinasa (a y 1) en un mamífero.

A continuación, se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se usan a lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que se limite de otro modo en casos específicos, de forma individual o como parte de un grupo mayor.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Son más preferidos los grupos alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados entre halógeno, ciano, ceto (=O) , -ORa, -SRa, -NRaRb, - (C=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -NRaC... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) :

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

Y es -C (=O) NR1-;

B se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo -C (=O) R8, -C (=O) NR8R9 y -CO2R8, R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilo C1-4 sustituido; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; R3 es hidrógeno, metilo, perfluorometilo, hidroxi, metoxi, halógeno, ciano, NH2 o NH (CH3) ;

R4 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclo; R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquilo sustituido, -C (=O) R11, -CO2R11, -S (=O) R12, -SO2R12, -SO3R12, -OR11, -SR11, -NR11R12, -C (=O) NR11R12, -NR11 (=O) R12, -NR11CO2R12, -NR11SO2R12, -SO2NR11R12, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;

R6 se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, A1-R13, -A1-O-A2-R13, -A1-S-A2-R13, -A1-C (=O) -A2-R13, -A1-OC (=O) A2-R13, -A1-S (=O) -A2-R13, -A1-SO2-A2-R13, -A1-CO2-A2-R13, -A1-NR13-A2-R14, -A1-NR15C (=O) -A2-R13, -A1NR15C (=O) NR16-A2-R13, -A1-NR15CO2-A2-R13, -A1-NR15SO2-A2-R13, -A1-NR15SO2NR16-A2-R13, -A1-SO2NR15-A2-R13, y -A1-C (=O) NR15-A2-R13; A1 es - (CR17R18) r-;

A2 es - (CR19R20) s-; R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo heteroarilo o heterociclo; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo

heteroarilo o heterociclo, con la condición de que cuando R12 o R13 se unan a un grupo sulfonilo (como en S (=O) R12, -SO2R12, -SO3R12, -A1-S (=O) R13, -A1-SO2R13 y -A1-SO3R13) , R12 y R13 no sean hidrógeno; R15 y R16 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi, hidroxialquilo C1-4 y aminoalquilo C1-4; R17, R18, R19 y R20 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4amino y aminoalquilo C1-4;

m es 0, 1 ó 2; y r y s se seleccionan entre 0, 1, 2, 3 y 4; en la que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; la expresión "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados

entre halógeno, ciano, ceto (=O) , -ORa, -SRa, -NRHRb, - (C=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -OC (=O) Ra, -OC (=O) NRaRb, -NRcC (=O) NRaRb, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rd, -SO2Rd, -SO3Rd, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo, en la que los grupos Ra, Rb y Rc se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, o alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 sustituido con uno, dos o tres de halógeno, hidroxi, O (alquilo) , haloalcoxi, O (fenilo) , O (bencilo) , nitro, ciano, - (C=O) H, -CO2H, - (C=O) alquilo,

CO2alquilo, - (C=O) cicloalquilo, -CO2cicloalquilo, -C (=O) fenilo, -CO2fenilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, NH (cicloalquilo) , -NH (arilo) , -NH (heterociclo) , -SH, -S (alquilo) , - (C=O) NH2, - (C=O) NH (alquilo) , (C=O) NH (cicloalquilo) , - (C=O) N (akl) 2, SO2 (alquilo) , fenilo, bencilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo de cuatro a siete miembros y/o heteroarilo de cinco o seis miembros, o los grupos Ra y Rb pueden formar juntos un anillo heterociclo o heteroarilo y el grupo Rd puede seleccionarse entre los mismos grupos que Ra, Rb y Rc, pero no es

45 hidrógeno; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace; las expresiones "alquenilo sustituido" o "alquinilo sustituido" se refieren a grupos alquenilo o alquinilo, respectivamente, que contienen uno, dos o tres sustituyentes que son grupos alquilo; el término "alcoxi" se refiere al grupo ORe, en el que Re es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, heterociclo o cicloalquilo; el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido unido a través de uno o más átomos de azufre (-S-) ; el término "alquilamino" se refiere a los grupos -NHRf y NRfRg, en los que Rf y Rg son alquilo o alquilo sustituido; el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino unido a través de un alquilo; el término "acilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido unido a través de uno o más grupos carbonilo {-C (=O) -}; el término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo; el término "carboxi", cuando se usa solo, se refiere al grupo CO2H; el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos de 3 a 9 átomos de carbono que están, respectivamente, completamente saturados o parcialmente insaturados e incluye anillos carbocíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen un puente carbono-carbono de tres a cuatro átomos de carbono o que tienen 1 ó 2 anillos aromáticos o heterociclo condensados a los mismos, en la que los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados entre (i) Rj,

(ii) ceto (=O) , y (iii) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno a tres de Rj, en los que Rj es halógeno, nitro, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, -O-A-Rk, -S-A-Rk, -C (=O) -A-Ri, -OC (=O) -A-Rk, -S (=O) -A-Rk, -SO2A-Rk, -CO2-A-Rk, -NRj-A-Rk, -NRmC (=O) -A-Rk, -NRmC (=O) NRn-A-Rk, -NRmCO2-A-Rk, -NRmSO2-A-Rk, NRmSO2NRn-A-Rk, -SO2NRm A-Rk, o -C (=O) NRm-A-Rk, fenilo o bencilo sustituido con uno a dos Rp, cicloalquilo C3-7 sustituido con ceto (=O) y/o de uno a dos Rp, heterociclo monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de siete a once miembros sustituido con ceto (=O) y/o de uno a dos Rp, y heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros o bicíclico de nueve a diez miembros sustituido con uno a dos Rp, en el que A es - (CRmRn) w-; w es de 0 a 4; Rm y Rn se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, amino y aminoalquilo; Rk se selecciona entre hidrógeno, alquilo, amino, alquilamino, fenilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo monocíclico de cuatro a siete miembros o bicíclico de siete a once miembros, y heteroarilo monocíclico de cinco a seis miembros o bicíclico de nueve a diez miembros; en el que cada Rk a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos Rp, y Rp en cada caso se selecciona independientemente entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4, -O (alquilo C1-4) , halógeno, ciano, nitro, -haloalquilo C1-4, -O (haloalquilo C1-4) , -SH, -S (alquilo C1-4) , -SO2 (alquilo C1-4) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-4) , -C (=O) H, -C (=O) (alquilo C1-4) , -NH2, -NH (alquilo C1-6) , -N (alquilo C1-6) 2, feniloxi, benciloxi, y/o alquilo inferior sustituido con uno a dos hidroxi, halógeno, ciano, -O (alquilo C1-4) , -O (alquenilo C2-4) , amino, alquil C1-4amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -S (alquilo C1-4) , -SO2alquilo C1-4, -CO2H, CO2 (alquilo C1-4) , -C (=O) H, y/o-C (=O) (alquilo C1-4) ; el término "arilo" se refiere a fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, así como aquellos anillos que tienen condensado a los mismos un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o heteroarilo e incluyen aquellos anillos que tienen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre (i) Rj, y (ii) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno a dos de Rj y/o ceto (=O) , en los que Rj es como se ha definido anteriormente para cicloalquilo y tiene los diversos sustituyentes opcionales como se ha definido anteriormente para cicloalquilo; El término "carbociclo" o "carbocíclico" se refiere a un grupo cíclico en el que todos los átomos en el anillo son carbono, incluyendo cicloalquilo sustituido o sin sustituir o grupos arilo; El término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros que tienen al menos un heteroátomo en al menos uno de los anillos e incluye anillos heterociclo que contienen uno, dos o tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible seleccionados entre Rj, ceto (=O) , y alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno a dos de Rj y/o ceto (=O) , en los que Rj es cicloalquilo; el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros, y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo en al menos uno de los anillos e incluye aquellos anillos que contienen uno, dos o tres sustituyentes en cualquier átomo de carbono

o de nitrógeno disponible seleccionados entre (i) Rj, y (ii) alquilo C1-6 o alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido con uno a dos de Rj y/o ceto (=O) , en los que Ri es cicloalquilo; el término "heteroátomos" se refiere a oxígeno, azufre y nitrógeno; el término "haloalquilo" se refiere a un alquilo que tiene uno o más sustituyentes halo; el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo; Cuando se usa el término "insaturado" en el presente documento para hacer referencia a un anillo o un grupo, el anillo o el grupo pueden estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, que tiene la fórmula (Ia) :

en la que R5a y R5b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-4, ciano, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, heteroarilo de cinco a seis miembros, heterociclo de cuatro a seis miembros, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

Y es -C (=O) NH-; B es un hidroxi, alcoxi, o un arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; R4 es alquilo, alquilo sustituido, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos; R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, -A1-O-A2-R13, -A1-NR13R14, -NR13- A2R14, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, con la condición de que R6 no sea hidrógeno cuando B sea NHC (=O) -; A1 es - (CH2) r; A2 es - (CH2) s-; y R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, hidroxi, alcoxi, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R3 es hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R4 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R5a es halógeno o alquilo inferior y R5b es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R6 se selecciona entre -O-A2-R13, =NR13R14, -NR13-A2R14, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo; y R13 y R14 se seleccionan entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o tomados juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que R6 es alquilo, -O-R13, -NR13R14, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o diazepinilo; y R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, haloalquilo, ciano, cianoalquilo, morfolinilo, morfolinilalquilo, cicloalquilo C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, pirrolidinilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilo, piperidinilalquilo, piperazinilo, piperazinilalquilo, o juntos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o diazepinilo, en el que cada grupo R13 y R14 está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, amino, aminoalquilo inferior y alquilamino inferior.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que Y es -C (=O) NH-.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del

mismo, en el presente documento, en donde B se selecciona entre - (CH2) n-cicloalquilo, - (CH2) n- (heteroarilo) , - (CH2) n-heterociclo y - (CH2) n-fenilo, en el que cada B está opcionalmente sustituido con uno a tres R7, y en el caso de un anillo no aromático, opcionalmente además de uno a dos R7, B puede estar sustituido con un grupo ceto (=O) ; R7 se selecciona entre alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, trifluorometoxi, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo C1-4, acilo C1-4, nitro, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, cicloalquilo C3-7, y heteroarilo o heterociclo de cinco o seis miembros; y n es 0, 1, 2 ó 3.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (Ib) ,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que B se selecciona entre hidroxi, alcoxi, -C (=O) R8, -C (=O) NR8R9, -CO2R8, - (CH2) n-cicloalquilo C3-7, - (CH2) n-heteroarilo, (CH2) n-heterociclo y - (CH2) n-fenilo, en la que cada grupo cíclico B está opcionalmente sustituido con uno a tres R7; R5a y R5b son independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, haloalcoxi C1-4,

haloalquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o ciano; R6 es alquilo, -O- (CH2) t-R13, -NR13R14, arilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo, en la que cuando R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo, R6 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi;

R7 y R21 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, alquilo C1-4 sustituido, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, cicloalquilo C3-7, y heteroarilo o heterociclo de cinco o seis miembros; R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclo, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heteroarilo o heterociclo;

R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo,

o juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo; r es 0, 1, 2, 3 ó 4; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del 30 mismo, en el que:

R6 es (i) -OR13 o -NR13R14; o (ii) alquilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o diazepinilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo, hidroxialquilo, cianoalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, aminoalquilo y alquilamino; y R13 y R14 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, ciano, cianoalquilo, morfolinilalquilo, cicloalquilo

C3-7, cicloalquilalquilo C3-7, pirrolidinilo, pirrolidinilalquilo, piperidinilo, piperidinilalquilo, o juntos forman pirrolidinilo, piperidinilo o diazepinilo, en la que cada grupo R13 y R14 a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4, amino y alquilamino C1-6.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del

mismo, en el que B es fenilo opcionalmente sustituido con uno a dos R7; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto y/o uno a dos R7; o B se selecciona entre uno de:

y

R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquil C1-4amino, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi o benciloxi, o dos grupos R7 unidos a átomos de carbono adyacentes o un átomo de

carbono o de nitrógeno adyacente pueden unirse para formar un anillo heterociclo o carbocíclico condensado, estando dicho anillo condensado a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, halógeno, ciano, amino, alquilalmino C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4, fenilo, bencilo, feniloxi y benciloxi; y t es 2 ó 3.

15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

16. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio en un paciente.

17. El uso de la reivindicación 16 en el que el trastorno inflamatorio se selecciona entre asma, síndrome de distrés respiratorio en el adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica,

diabetes, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoporosis, psoriasis, rechazo de injerto contra huésped, aterosclerosis y artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis gotosa y osteoartritis.

18. Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la quinasa p38 en un mamífero.