Un compuesto de Fórmula I **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo;

Y es NRR' u OH; en el que R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo;

Z es un enlace directo o NR;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo,heteroaralquilo o heteroaralquenilo;

n es de 0 a 4;

R2 se selecciona entre (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C(A)R110, halo,pseudohalo, OR111, S(D)aR112, NR115R116 o N+R115R116R117; o

(ii) dos grupos R2 cualesquiera, que sustituyen átomos adyacentes en el anillo, forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno;

A es O, S o NR125;

R110 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C(A)R126, halo,pseudohalo, OR125, SR125, NR127R128 y SiR122R123R124;

R111 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C(A)R129, NR130R131 y SiR122R123R124;

D es O o NR125;

a es 0, 1 ó 2;

cuando a es 1 ó 2, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, halo, pseudohalo, OR125, SR125 y NR132R133;

cuando a es 0, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, SR125 y C(A)R129;

cada uno de R115, R116 y R117 se selecciona independientemente entre (a) y (b) como se indica a continuación:

(a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C(A)R129, OR125 o NR132R133; o

(b) dos cualquiera de R115, R116 y R117 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno y el otro se selecciona como en (a);

R122, R123 y R124 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R122, R123 y R124 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o

(ii) dos cualquiera de R122, R123 y R124 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y el otro se selecciona como en (i);

R125 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

R126 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR134R135; en los que cada uno de R134 y R135 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR136 o NR132R133, o R134 y R135 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, en los que R136 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

R127 y R128 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R127 y R128 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125, NR137R138 o C(A)R139, en los que cada uno de R137 y R138 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo, o forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R139 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 o NR132R133, en los que R140 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo; o

(ii) R127 y R128 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

R129 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 o NR132R133;

cada uno de R130 y R131 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo o C(A)R141, en los que R141 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o R130 y R131 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

cada uno de R132 y R133 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, o R132 y R133 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y

R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1, en la que Q1 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxixarbonilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalcoxi, arilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalcoxi, diarilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilalquilo, diarilaminocarbonilalcoxi, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilalquilo, arilalquilaminocarbonilalcoxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N',N'-diarilureido, N'-arilureido, N,N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N,N'-diarilureido, N,N',N'-trialquilureido, N,N'-dialquil-N'-arilureido, N-alquil-N',N'-diarilureido, N-aril-N',N'-dialquilureido, N,N'-diaril-N'- alquilureido, N,N',N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino,

arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, -NR160C(=O)R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; azido, tetrazolilo o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 o 1,3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenoxi (es decir, -S-(CH2)y-O-) o alquilenoditioxi (es decir, -S-(CH2)y-S-) en los que y es 1 ó 2; o dos gruposQ1, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno; y

cada uno de Q1 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q2;

cada Q2 es independientemente halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenilalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, N65 alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N',N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N',N'-diarilureido, N'-arilureido, N,N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N,N'-diarilureido, N,N',N'-trialquilureido, N,N'-dialquil- N'-arilureido, N-alquil-N',N'-diarilureido, N-aril-N',N'-dialquilureido, N,N'-diaril-N'-alquilureido, N,N',N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P(R150)2, P(=O)(R150)2, OP(=O)(R150)2, - NR160C(=O)R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfiuoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q2, que sustituyen átomos en una disposición 1,2 o 1,3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O-(CH2)y-O-), tioalquilenoxi (es decir, -S-(CH2)y-O-) o alquilenoditioxi (es decir, -S-(CH2)y-S-), en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q2, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno;

R150 es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171, en el que cada uno de R170 y R171 es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo, o R170 y R171 forman juntos alquileno, azaalquileno, oxaalquileno o tiaalquileno;

cada uno de R151, R152 y R153 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

R160 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y R163 es alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por alfa-sinucleína inhibiendo o previniendo la toxicidad y/o la formación de fibrillas de α-sinucleína, inhibiendo o previniendo el crecimiento de fibrillas de α-sinucleína, y/o causando el desmontaje, rotura y/o desagregación de fibrillas de α-sinucleína y depósitos de proteínas asociadas con α-sinucleína.

Compuestos, composiciones y procedimientos para inhibir la toxicidad de la a-sinucleína

Campo

La materia objeto proporcionada en la presente memoria se refiere a compuestos, composiciones y usos relacionados con la inhibición de la toxicidad de la a-sinucleína. En una realización, los compuestos son benzotiazolil, benzoxazolil y bencimidazolil guanidinas. También se describen bencimidazolil hidrazonas, benzodihidropiridonas, dihidropiridonas, tienil estiril cetonas y N-bencimidazolil-aminopirazoles. En otra realización, los compuestos se usan en procedimientos de tratamiento de enfermedades mediadas por las fibrillas de asinucleína, tales como la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza patológicamente por la presencia de cuerpos de Lewy intracitoplásmicos (Lewy en Handbuch der Neurologie, M. Lewandowski, ed, Springer, Berlín, págs 920-933, 1912; Pollanen et al., J. Neuropath. Exp. Neurol. 52: 183-191, 1993) , cuyos componentes principales son filamentos que consisten en a-sinucleína (Spillantini et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 6469-6473, 1998, Arai et al., Neurosci Lett. 259: 83-86, 1999) , una proteína de 140 aminoácidos (Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 11282-11286, 1993) . Se han descrito dos mutaciones dominantes en la a-sinucleína que produce la enfermedad de Parkinson de inicio temprano familiar, que sugieren que los cuerpos de Lewy contribuyen por su mecanismo a la degeneración de las neuronas en la enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados (Polymeropoulos et al., Science 276: 2045-2047, 1997; Kruger et al., Nature Genet. 18: 106-108, 1998; Zarranz et al., Ann. Neurol. 55: 164173, 2004) . La mutación de triplicación y duplicación del gen de la a-sinucleína se ha asociado a la enfermedad de Parkinson de inicio temprano (Singleton et al., Science 302: 841, 2003; Chartier-Harlin et al. Lancet 364: 1167-1169, 2004; Ibañez et al., Lancet 364: 1169-1171, 2004) . Ciertos estudios in vitro han demostrado que, efectivamente, la asinucleína recombinante puede formar fibrillas parecidas a los cuerpos de Lewy (Conway et al., Nature Med. 4: 13181320, 1998; Hashimoto et al., Brain Res. 799: 301-306, 1998; Nahri et al., J. Biol. Chem. 274: 9843-9846, 1999) . Las dos mutaciones de la a-sinucleína asociadas a la enfermedad de Parkinson aceleran este proceso de agregación, demostrando que dichos estudios in vitro pueden tener relevancia para la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La agregación de alfa-sinucleína y la formación de fibrillas cumplen los criterios de un proceso de polimerización dependiente de nucleación (Wood et al., J. Biol. Chem. 274: 19509-19512, 1999) . A este respecto, la formación de fibrillas de a-sinucleína se parece a la de fibrillas de proteína 1-amiloide (A1) de la enfermedad de Alzheimer. La proteína recombinante alfa-sinucleína, y el componente no A1 (conocido como NAC) , que es un fragmento peptídico de 35 aminoácidos de la a-sinucleína, tienen la capacidad de formar fibrillas cuando se incuban a 37 º C y son positivos con tinciones de amiloides tales como rojo Congo (que demuestra una birrefringencia roja/verde cuando se visualiza con luz polarizada) y Tioflavina S (que demuestra fluorescencia positiva) (Hashimoto et al., Brain Res. 799: 301-306, 1998; Ueda et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 11282-11286, 1993) .

Las sinucleínas son una familia de proteínas neuronales presinápticas pequeñas compuestas de a-, 1-y ysinucleínas, de las que únicamente los agregados de a-sinucleína se han asociado con varias enfermedades neurológicas (Ian et al., Clinical Neurosc. Res. 1: 445-455, 2001; Trojanowski y Lee, Neurotoxicology 23: 457-460, 2002) . El papel de las sinucleínas (y, en particular, de la alfa-sinucleína) en la etiología de varias enfermedades neurodegenerativas y/o amiloides se ha desarrollado a partir de varias observaciones. Patológicamente, la asinucleína se identificó como un componente principal de los cuerpos de Lewy, las inclusiones características de la enfermedad Parkinson, y se aisló un fragmento de la misma a partir de placas amiloides de una enfermedad neurológica diferente, la enfermedad de Alzheimer. Bioquímicamente, se demostró que la a-sinucleína recombinante formaba fibrillas de tipo amiloide que recapitulaban las características ultraestructurales de la alfa-sinucleína aislada a partir de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y atrofia sistémica múltiple. Además, la identificación de mutaciones dentro del gen de la a-sinucleína, además de en casos raros de enfermedad de Parkinson familiar, demostraron una asociación inequívoca entre la patología de la sinucleína y las enfermedades neurodegenerativas. La implicación común de la a-sinucleína en un espectro de enfermedades tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia sistémica múltiple y la variante de enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy ha llevado a la clasificación de estas enfermedades con el término general de “sinucleinopatías”.

Se considera que la formación de fibrillas y la agregación de la a-sinucleína juegan un papel principal en la disfunción neuronal y muerte de neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson (EP) . Ciertas mutaciones en la a-sinucleína o la triplicación genómica de la a-sinucleína de tipo silvestre (que conduce a su sobreexpresión) producen ciertas formas familiares raras de enfermedad de Parkinson. Los modelos in vitro e in vivo sugieren que la sobreexpresión de la a-sinucleína de tipo silvestre induce muerte de células neuronales. Véase, por ejemplo, Polymeropoulos, et al. (Í997) Science 276 (5321) : 2045-7, Kruger, et al. (1998) Nat Genet. 18 (2) : 106-8, Singleton, et al. (2003) Science 302 (5646) : 841, Miller, et al. (2004) Neurology 62 (10) : 1835-8, Hashimoto, et al. (2003) Ann NY Acad Sci. 991: 171-88, Lo Bianco, et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA. 99 (16) : 10813-8, Lee, et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA 99 (13) : 8968-73, Masliah, et al (2000) Science 287 (5456) : 1265-9, Auluck, et al (2002) Science 295 (5556) : 865-8, Oluwatosin-Chigbu et al. (2003) Biochem Biophys Res Commun 309 (3) : 679-84, Klucken et al (2004) J Biol Chem. 279 (24) : 25497-502. La protección de las neuronas de los efectos tóxicos de la a-sinucleína es una estrategia prometedora para tratar la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías tales como la demencia con cuerpos de Lewy.

De esta manera, existe la necesidad de compuestos y composiciones que prevengan la toxicidad y/o agregación de la a-sinucleína y/o promuevan la desagregación de fibrillas de a-sinucleína. Dichos compuestos y composiciones son útiles para tratar o mejorar uno o más síntomas de las enfermedades y trastornos mediados por a-sinucleína, o enfermedades y trastornos en los que está implicada la formación de fibrillas de a-sinucleína, incluyendo pero sin limitación, la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy, la atrofia sistémica múltiple y la variante de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy.

Descripción resumida

En la presente memoria se proporcionan compuestos, composiciones que contienen los compuestos y procedimientos de uso de los compuestos como inhibidores de la a-sinucleína. También se proporcionan 20 procedimientos de tratamiento para la mejora de uno o más síntomas de enfermedades y trastornos asociados con la toxicidad de la a-sinucleína. También se proporcionan procedimientos de tratamiento para la mejora de uno o más síntomas de enfermedades y trastornos asociados con la formación de fibrillas de a-sinucleína. Dichas enfermedades y trastornos incluyen, pero sin limitación, la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Otras enfermedades y trastornos incluyen tauopatías tales como, pero sin limitación, la enfermedad de Alzheimer.

También se contempla el uso de cualquiera de los compuestos descritos para el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de enfermedades y trastornos asociados con la toxicidad de la a-sinucleína o la formación de fibrillas de asinucleína. Además, también se contempla el uso de cualquiera de los compuestos descritos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la toxicidad de la a-sinucleína o la formación de fibrillas de a-sinucleína.

En una realización, los compuestos para uso como inhibidores de a-sinucleína en las composiciones y procedimientos proporcionados en la presente memoria tienen la Fórmula I:

en la que X es O, S o NR, donde R es hidrógeno, alquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; Y es NRR' u OH; en el que R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; Z es un enlace directo o NR; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo; n es de 0 a 4; R2 se selecciona entre (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R110, halo, 20 pseudohalo, OR111, S (D) aR112, NR115R116 o N+R115R116R117; o (ii) dos grupos R2 cualesquiera, que sustituyen átomos adyacentes en el anillo, forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno;

A es O, S o NR125; 25 R110 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R126, halo, pseudohalo, OR125, SR125, NR127R128 y SiR122R123R124;

R111

es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R129, NR130R131 ySiR122R123R124; D es O o NR125;

a es 0, 1 ó 2; cuando a es 1 ó 2, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, halo, pseudohalo, OR125, SR125 y NR132R133; cuando a es 0, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, SR125 y C (A) R129;

cada uno de R115, R116 y R117 se selecciona independientemente entre (a) y (b) como se indica a continuación:

(a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R129, OR125 o NR132R133

; o

(b) dos cualquiera de R115, R116 y R117 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno y el otro se 40 selecciona como en (a) ;

R122, R123 y R124 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R122, R123 y R124 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, 45 heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o

(ii) dos cualquiera de R122, R123 y R124 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y el otro se selecciona como en (i) ;

R125 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

R126

50 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR134R135; en los que cada uno de R134 y R135 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR136 o NR132R133, o R134 y R135 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, en los que R136 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

55 R127 y R128 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R127 y R128 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125, NR137R138 o C (A) R139, en los que cada uno de R137 y R138 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo,

o forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R139 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 oNR132R133, en los que R140 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo; o

(ii) R127 y R128 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

R129

es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 o NR132R133

; cada uno de R130 y R131 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo o C (A) R141, en los que R141 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o R130 y R131 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; cada uno de R132 y R133 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, o R132 y R133 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1, en la que Q1 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxixarbonilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalcoxi, arilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalcoxi, diarilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilalquilo, diarilaminocarbonilalcoxi, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilalquilo, arilalquilaminocarbonilalcoxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N', N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N', N'-diarilureido, N'-arilureido, N, N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N, N'-diarilureido, N, N', N'-trialquilureido, N, N'-dialquil-N'-arilureido, N-alquil-N', N'-diarilureido, N-aril-N', N'-dialquilureido, N, N'-diaril-N'alquilureido, N, N', N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P (R150) 2, P (=O) (R150) 2, OP (=O) (R150) 2, -NR160C (=O) R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; azido, tetrazolilo o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1, 2 o 1, 3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O- (CH2) y-O-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) y-O-) o alquilenoditioxi (es decir, -S- (CH2) y-S-) en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q1, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno; y cada uno de Q1 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q2; cada Q2 es independientemente halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenilalquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, Nalquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N', N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N', N'-diarilureido, N'-arilureido, N, N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N, N'-diarilureido, N, N', N'-trialquilureido, N, N'-dialquilN'-arilureido, N-alquil-N', N'-diarilureido, N-aril-N', N'-dialquilureido, N, N'-diaril-N'-alquilureido, N, N', N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,

- N+R151R152R153 P (R150) 2, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, , P (=O) (R150) 2, OP (=O) (R150) 2, -NR160C (=O) R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfiuoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q2, que sustituyen átomos en una disposición 1, 2 o 1, 3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O- (CH2) y-O-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) y-O-) o alquilenoditioxi (es decir, -S- (CH2) y-S-) , en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q2, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno; R150 es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171, en el que cada uno de R170 y R171 es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo, o R170 y R171 forman juntos alquileno, azaalquileno, oxaalquileno o tiaalquileno; cada uno de R151, R152 y R153 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; R160 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y R163 es alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por alfa-sinucleína inhibiendo o previniendo la toxicidad y/o la formación de fibrillas de asinucleína, inhibiendo o previniendo el crecimiento de fibrillas de a-sinucleína, y/o causando el desmontaje, rotura y/o desagregación de fibrillas de a-sinucleína y depósitos de proteínas asociadas con a-sinucleína.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno o alquilo; Y es NRR' u OH, en el que R es hidrógeno o alquilo; Z es un enlace directo o NR; R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo; R2 es halo, pseudohalo, alcoxi o alquilo; n es 0 ó 1; R3 es hidrógeno o alquilo; en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R es hidrógeno.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 0 ó 1.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que X es S, O o NH.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Y es NH2.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Z es un enlace directo o NH.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R1 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y está sin sustituir o sustituido con ariloxi, arilo, heteroarilo, halo, pseudohalo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilamino, y dialquilamino.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R1 es etilo, 2- (2-furil) etenilo, fenilo, metilo, 2naftiloximetilo, bencilo, 3-cloro-2-benzotienilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, isobutilo, 4-terc-butilfenilo, 4-bifenilo, terc-butilo, 3-clorofenilo, 2-furilo, 2, 4-diclorofenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2- (4-metoxifenil) etenilo, 4-metoxifenoximetilo, isopentilo, isopropilo, 2-ciclopentiletilo, ciclopentilmetilo, 2-fenilpropilo, 2-feniletilo, 1-metil-2-feniletilo, 1-metil-2feniletenilo, 2-benciletilo, 2-feniletenilo, 5-hexinilo, 3-butinilo, 4-pentinilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, t-butoximetilo, t-butilmetilo, 1-etilpentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, 2-ciclopentiletilo, ciclopentilmetilo, 2-fluorociclopropilo, 2-metilciclopropilo, 2-fenilciclopropilo, 2, 2-dimetiletenilo, 1, 2-propenilo, 2- (3trifluorometilfenil) etenilo, 3, 4-butenilo, 2- (2-furil) etilo, 2-cloroetenilo, 2- (2-clorofenil) etenilo, 1-metil-2, 2diclorociclopropilo, 2, 2-difluorociclopropilo, propionato de metilo, ácido propiónico, butirato de metilo, ácido butírico, ácido pentanoico, metil-t-butiléter, dimetilaminometilo, 2- (2-tetrahidrofuril) -etilo, o 2- (2-tetrahidrofuril) -metilo.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R2 es halo o alquilo.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R2 es cloro o metilo.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es hidrógeno.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el compuesto es:

14. Un compuesto de Fórmula Vll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno o alquilo;

Y es NRR u OH; Z es un enlace directo o NR;

R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o aralquenilo; R2 es halo, pseudohalo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralcoxi, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; n es 0, 1 ó 2; R3 es hidrógeno o alquilo; y en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1, en el que Q1 es como se ha definido en la reivindicación 1; y cada Q1 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q2; cada Q2 es como se ha definido en le reivindicación 1.

para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por alfa-sinucleína inhibiendo o previniendo la toxicidad y/o la formación de fibrillas de a-sinucleína, inhibiendo o previniendo el crecimiento de fibrillas de asinucleína, y/o causando el desmontaje, rotura y/o desagregación de fibrillas de a-sinucleína y depósitos de proteínas asociadas con a-sinucleína.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que n = 2 y los grupos R2 sustituyen átomos de carbono adyacentes para formar un grupo cicloalquilo condensado junto con los átomos de C que sustituyen.

16. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R1 es etilo, ciclopropilo, 3-butinilo o 2- (2-furil) -etenilo.

17. El compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en las reivindicaciones 1 ó 14, para uso en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de una enfermedad de sinucleína o sinucleinopatía.

18. El compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o mejora de uno o más síntomas de la toxicidad de la a-sinucleína.

19. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los siguientes: clorhidrato de donepezil (Aracept) , tartrato de rivastigmina (Exelon) , clorhidrato de tacrina (Cognex) y bromhidrato de galantamina (Reminyl) .

20. La composición de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por alfa-sinucleína inhibiendo o previniendo la toxicidad y/o la formación de fibrillas de a-sinucleína, inhibiendo o previniendo el crecimiento de fibrillas de a-sinucleína, y/o causando el desmontaje, rotura y/o desagregación de fibrillas de a-sinucleína y depósitos de proteínas asociadas con a-sinucleína.

21. La composición de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento o mejora de los síntomas de una enfermedad de sinucleína o sinucleinopatía.

22. El compuesto de la reivindicación 17 o la composición de la reivindicación 21, en la que la enfermedad asociada con la sinucleína o sinucleinopatía es la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Parkinson familiar, enfermedad con cuerpos de Lewy, la variante de cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia sistémica múltiple y complejo de Parkinsonismo-demencia de Guam.

23. La composición de la reivindicación 21 o el compuesto o la composición de la reivindicación 22, en la que la enfermedad asociada con sinucleína o sinucleinopatía está asociada con la toxicidad de la a-sinucleína.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I o VII, en las que un compuesto de Fórmula I es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; Y es NRR'; en el que R' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo o aralquilo; Z es un enlace directo o NR; R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, heteroaralquilo o heteroaralquenilo; n es de 0 a 4; R2 se selecciona entre (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R110, halo, pseudohalo, OR111, S (D) aR112, NR115R116 o N+R115R116R117; o

(ii) dos grupos R2 cualesquiera, que sustituyen átomos adyacentes en el anillo, forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno;

A es O, S o NR125; R110 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R126, halo pseudohalo, OR125, SR125, NR127R128 y SiR122R123R124;

R111

es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R129, NR130R131 y SiR122R123R124;

D es O o NR125; a es 0, 1 ó 2; cuando a es 1 ó 2, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, halo, pseudohalo, OR125, SR125 y NR132R133;

cuando a es 0, R112 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, SR125 y C (A) R129; cada uno de R115, R116 y R117 se selecciona independientemente entre (a) y (b) como se indica a continuación:

(a) hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, C (A) R129, OR125 o NR132R133

; o

(b) dos de R115, R116 y R117 cualesquiera forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno y el otro se selecciona como en (a) ;

R122, R123 y R124 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R122, R123 y R124 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o

(ii) dos de R122, R123 y R124 cualesquiera forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y el otro se selecciona como en (i) ;

R125 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

R126

es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR134R135; en el que cada uno de R134 y R135 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR136 o NR132R133, o R134 y R135 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, en los que R136 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo;

R127 y R128 se seleccionan como en (i) o (ii) como se indica a continuación:

(i) cada uno de R127 y R128 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125, NR137R138 o C (A) R139, en los que cada uno de R137 y R138 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo o heterociclilo,

o forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R139 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 o NR132R133, en los que R140 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo; o

(ii) R127 y R128 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

R129

es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR140 o NR132R133

;

cada uno de R130 y R131 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo o C (A) R141, en el que R141 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo, OR125 o NR132R133; o R130 y R131 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno;

cada uno de R132 y R133 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heteroarilio, cicloalquilo, heterociclilo o R132 y R133 forman juntos alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno; y R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo;

en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1, en el que Q1 es halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalcoxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalcoxi, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminocarbonilalcoxi, alquilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalcoxi, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilalquilo, dialquilaminocarbonilalcoxi, arilaminocarbonilo, arilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalcoxi, diarilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilalquilo, diarilaminocarbonilalcoxi, arilalquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilalquilo, arilalquilaminocarbonilalcoxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, N-alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N', N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N', N'-diarilureido, N'-arilureido, N, N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N, N'-diarilureido, N, N', N'-trialquilureido, N, N'-dialquil-N'-arilureido, N-alquil-N', N'-diarilureido, N-aril-N', N'-dialquilureido, N, N'-diaril-N'alquilureido, N, N', N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, -N+R151R152R153, P (R150) 2, P (=O) (R150) 2, OP (=O) (R150) 2, -NR160C (=O) R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; azido, tetrazolilo o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1, 2 ó 1, 3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O- (CH2) y-O-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) y-O-) o alquilenoditioxi (es decir, -S- (CH2) y-S-) , en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q1, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno; y cada Q1 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q2;

cada Q2 es independientemente halo, pseudohalo, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquenil alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 dobles enlaces, alquinilo que contiene de 1 a 2 triples enlaces, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, heteroaralcoxi, heterocicliloxi, cicloalcoxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, aminocarboniloxi, alquilaminocarboriiloxi, dlalquilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi, diarilaminocarboniloxi, guanidino, isotioureido, ureido, N

alquilureido, N-arilureido, N'-alquilureido, N', N'-dialquilureido, N'-alquil-N'-arilureido, N', N'-diarilureido, N'-arilureido, N, N'-dialquilureido, N-alquil-N'-arilureido, N-aril-N'-alquilureido, N, N'-diarilureido, N, N', N'-trialquilureido, N, N'-dialquilN'-arilureido, N-alquil-N', N'-diarilureido, N-aril-N', N'-dialquilureido, N, N'-diaril-N'-alquilureido, N, N', N'-triarilureido, amidino, alquilamidino, arilamidino, aminotiocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino,

- N+R151R152R153

heterociclilsulfonilamino, heteroariltio, azido, , P (R150) 2, P (=O) (R150) 2, OP (=O) (R150) 2, -NR160C (=O) R163, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, hidroxifosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, 30 hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfiniloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfiniloxi, arilsulfoniloxi, hidroxisulfoniloxi, alcoxisulfoniloxi, aminosulfoniloxi, alquilaminosulfoniloxi, dialquilaminosulfoniloxi, arilaminosulfoniloxi, diarilaminosulfoniloxi, alquilarilaminosulfoniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, hidroxisulfonilo, alcoxisulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonilo o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q2, que sustituyen átomos en una disposición 1, 2 ó 1, 3, forman juntos alquilendioxi (es decir, -O- (CH2) y-O-) , tioalquilendioxi (es decir, -S- (CH2) y-O-) -) o alquilenditioxi (es decir, -S- (CH2) y-S-) , en los que y es 1 ó 2; o dos grupos Q2, que sustituyen al mismo átomo de carbono, forman juntos alquileno;

R150 es hidroxi, alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171, en la que cada uno de R170 y R171

es independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterociclilo, o R170 y R171 forman juntos alquileno, azaalquileno, oxaalquileno o tiaalquileno;

cada uno de R151, R152 y R153 es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo;

45 R160 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; y R163 es alcoxi, aralcoxi, alquilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo o -NR170R171

50 y un compuesto de Fórmula Vll es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O, S o NR, en el que R es hidrógeno o alquilo; Y es NRR;

Z es un enlace directo o NR; R1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, aralquilo o aralquenilo;

R2 es halo, pseudohalo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, aralcoxi, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo; n es 0, 1 ó 2; R3 es hidrógeno o alquilo; y en la que cada uno de X, Y, Z, R1, R2 y R3 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q1, en la que Q1 es como se ha definido en la reivindicación 1; y cada Q1 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes, en una realización uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre Q2;

cada Q2 es como se ha definido en la reivindicación 1, para uso en terapia. 20 25. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es:

26. El compuesto de la reivindicación 25 para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad mediada por alfasinucleína inhibiendo o previniendo la toxicidad y/o la formación de fibrillas de a-sinucleína, inhibiendo o previniendo el crecimiento de fibrillas de a-sinucleína, y/o causando el desmontaje, rotura y/o desagregación de fibrillas de asinucleína y depósitos de proteínas asociadas con a-sinucleína.

27. El compuesto de la reivindicación 25 para uso en el tratamiento o mejora de los síntomas de una enfermedad de sinucleína o sinucleinopatía.