COMPUESTO QUÍMICO, PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN Y USO.

La presente invención refiere a un nuevo compuesto químico, su procedimiento de obtención y su uso como catalizador·de reacciones químicas.

La realización más preferible es su uso como catalizador en la síntesis "one pot" de la diona de Hajos en medio acuoso de reacción. La diona de Hajos es un intermediario importante en la técnica porque sirve de sustrato de partida para la preparación de derivados de la vitamina D, así como de otros productos de interés para la industria farmacéutica.

Compuesto químico, procedimiento de obtención y uso.

Campo técnico de la invención La presente invención se ubica en el sector de la biotecnología, en concreto en el de la síntesis de proteínas y más en concreto en un nuevo catalizador para la síntesis “one pot” de un precursor, la diona de Hajos, para obtener derivados de la Vitamina D3. El catalizador de la invención acelera el procedimiento descrito por la técnica actual y lo hace más versátil al posibilitar la reacción “one pot” de obtención del intermediario en medio acuoso.

Antecedentes de la invención La diona de Hajos es un compuesto disponible comercialmente ( (S) - (+) -2, 3, 7, 7a-Tetrahydro-7a-methyl-1H-indene-1, 5 (6H) -dione, Nº Cas: 17553865, ALDRICH) , cuyo proceso de obtención resulta bastante caro. Este compuesto es importante en la técnica porque sirve de sustrato de partida para la preparación de derivados de la vitamina D, así como de otros productos de interés para la industria farmacéutica.

Los procesos utilizados tradicionalmente en la técnica implican dos o tres etapas de obtención (Hajos, Z. G. et al. Org. Chem. 1974, 39, p. 1615; Hajos, Z. G. et al. Organic Syntheses; Wiley: New York, 1990; Collect. Vol VII, p 363) .

El documento más cercano de la técnica es la solicitud de patente española P201000440, que describe un procedimiento one pot de síntesis de la diona de Hajos en disolvente iónico. Dicha solicitud utiliza metilciclopentadiona y metilvinilcetona como reactivos de partida y les hace reaccionar en el disolvente iónico [R1mim][R2SO4] con L-Prolina como catalizador en medio ácido, para obtener un rendimiento del 84%. La reacción sigue el esquema siguiente:

En esta reacción, el disolvente iónico actúa de disolvente y también de catalizador, y determina el medio iónico.

El problema que se plantea en la técnica es poder llevar a cabo la reacción “one pot” de obtención de la diona de Hajos en un medio acuoso de reacción y facilitar su explotación comercial. La presente invención desarrolla un catalizador estable que permite llevar a cabo la reacción “one pot” de obtención de la diona de Hajos en un medio acuoso con un rendimiento similar al procedimiento “one pot” en medio iónico con L-prolina como catalizador.

Descripción La presente invención es un compuesto químico de fórmula (1)

donde “R” es un grupo alquilo, “n” está comprendido entre 1 y 6 y “X−” es un anión capaz de formar una sal estable. Una realización del catalizador de la invención es que dicho grupo alquilo esté seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, preferiblemente metilo. Otra realización es que “n” esté comprendido entre 4 y 6, preferiblemente 4. Una realización más es que dicho anión esté seleccionado entre el grupo formado Br− , BF4 −, MeSO4 − y ClO4 −, preferiblemente sulfato de metilo (MeSO4 −) .

Una realización preferible de la invención es el procedimiento de obtención del compuesto químico, que comprende las siguientes etapas:

- esterificación de la hidroxiprolina protegida de fórmula (2) , donde R1 yR2 son grupos protectores independientes entre ellos, con el ácido (3) , donde “n” es un número entero comprendido entre1y6, yXesunanión, para obtener el éster de fórmula (4) .

En una realización preferible, “n” está comprendido entre4y6, yenuna más preferible es igual a 4. En otra realización, dicho anión es sulfato de metilo (MeSO4 −) .

- Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (4) con el alquilimidazol de fórmula (5) , donde R es un grupo alquilo, para obtener el compuesto de fórmula (6) .

- Desprotección de los grupos amino y carboxilo del compuesto de fórmula (6) para dar el compuesto de fórmula

(1) según la reacción:

Otra realización de la invención es la etapa previa de protección de los grupos amino y carboxilo de la hidroxiprolina según la reacción donde R1 yR2 son dos grupos protectores independientes entre sí.

Una realización preferible del compuesto químico de la invención es su uso como catalizador de una reacción química, preferiblemente en un procedimiento de obtención de la diona de Hajos, y muy preferiblemente en un procedimiento “one pot” de obtención de la diona de Hajos en medio acuoso.

La realización más preferible de la invención es el uso del catalizador de fórmula 1 en la reacción “one-pot” de metilciclopentadiona y metilvinilcetona en medio acuoso ácido, preferiblemente ácido acético o ácido perclórico, para obtener la diona de Hajos, según el esquema siguiente:

Las ventajas de obtener la diona de Hajos en una reacción con el compuesto químico de la invención son:

- Permite llevar a cabo la reacción en medio acuoso evitando los disolventes tóxicos utilizados en la técnica.

- La gran eficiencia de la reacción en procedimiento “one pot” al evitar el proceso de separación y purificación de los productos intermedios, lo cual permite aumentar hasta el 84% el valor de su rendimiento. El resultado es que el tiempo de síntesis del producto final se acorta respecto a los procedimientos de la técnica, lo cual supone también un ahorro de coste.

- La posibilidad de utilizar dicho procedimiento “one-pot” sin tener que recurrir a disolventes iónicos tal como describe la solicitud P201000440. Poder realizarla en medio acuoso aporta versatilidad a la reacción y un gran abaratamiento de costes ya que los líquidos iónicos son caros.

- Gran manejabilidad y posibilidad de comercialización como catalizador, al poderse presentar en forma de una sal estable.

Estas características suponen una ventaja tecnológica definitiva sobre la técnica y confiere a la invención de altura inventiva.

Con la intención de mostrar la presente invención de un modo ilustrativo aunque en ningún modo limitante, se aportan los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1

Síntesis del compuesto químico El compuesto químico de la invención se preparó según el esquema siguiente:

Síntesis de II

Se añade una disolución de NaHCO3 (9, 9 mL) a una disolución de trans-4-hidroxi-L-proline I (3, 77 mmol) , en 5, 7 mL de THF. La disolución se agitó hasta que se alcanzó homogeneidad. La mezcla se llevó a 0ºC en baño de hielo, después de lo cual se añadió a la disolución CbzCl (7, 54 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó a temperatura ambiente y en agitación durante la noche. La disolución resultante fue acidificada hasta pH=1 con HCl al 37% y se extrajo con EtOAc (5×20 mL) , dejándose secar la fase orgánica sobre un lecho de anhídrido Na2SO4 durante la noche. El disolvente fue evaporado a vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía flash en sílica gel (30% AcOEt/Hexano) para obtener un 99% de II en forma de un aceite incoloro, Rf = 0, 5 (50% MeOH/AcOEt) .

RMN 1H (400 MHz, MeOD) :dH 7, 34 (m, 5H, Ph) ; 5, 43 (s grande, 1H, OH) , 5, 12 (m, 2H, PhCH2) ; 4, 45 (m, 2H, CHCOO, CHOH) ; 3, 61 (m, 2H, CH2N) ; 2, 34 (m, 1H, CH2CHN) ; 2, 09 (m, 1H, CH2CHN) .

RMN 13C (100 MHz, MeOD) :dC 174, 99; 174, 71 (CHCOO) ; 155, 56; 155, 23 (NCOO) ; 136, 52; 136, 41; 128, 27; 128, 17; 127, 86; 127, 71; 127, 57; 127, 28 (Ph) ; 69, 41; 68, 72 (CHOH) ; 67, 09; 67, 02 (CH2Ph) ; 58, 01; 57, 73 (NCHC=O) ; 55, 39; 54, 77 (CH2N) ; 38, 84; 38, 01 (CH2CHN) .

SM (EI+) [m/z, (%) ]: 289, 08 ([M+1+Na]+ , 31) ; 288, 08 ([M+Na]+, 100) ; 266, 09 (16) ; 222, 11 (17) ; 185, 11 (3) .

HRMS (EI+ ) : m/z 288, 0842 calculado para C13H15NNaO5, resultando 288, 0849.

Síntesis de III

Se preparó una disolución del compuesto II (1, 021 g; 3, 85 mmol) en THF (4, 6 mL) en atmósfera de argón. La disolución se agitó hasta que quedó homogénea y se le añadió BnBr (0, 55 mL; 4, 62 mmol) . La mezcla se llevó a 0ºC en baño de hielo, y entonces se le añadió a la disolución NEt3 (0, 64 mL; 4, 62 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente y en agitación 18 h. El disolvente se evaporó en vacío y se le añadieron otros 20 mL de CH2Cl2 para disolver el residuo sólido. Se lavó entonces la mezcla resultante sucesivamente con 28, 8 mL de una disolución1Nde HCl, 28, 8 mL H2O, 28, 8 mL de una disolución 5% de Na2CO3 y 28, 8 mL H2O. Se secó sobre... [Seguir leyendo]

1. Compuesto químico de fórmula 1:

donde

- “R” es un grupo alquilo,

- “n” está comprendido entre 1 y 6, y

- “X” es un anión capaz de formar una sal estable.

2. Compuesto químico según la reivindicación 1, en el que dicho grupo alquilo está seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo.

3. Compuesto químico según la reivindicación 2, en el que dicho grupo alquilo es metilo.

4. Compuesto químico según una de las reivindicaciones1a3, enelque “n” está comprendido entre4y6.

5. Compuesto químico según la reivindicación 4, en que “n” es igual a 4.

6. Compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones1a5, enelque dicho anión está seleccionado entre Br−, BF4 −, MeSO4 − y ClO4 − .

7. Compuesto químico según la reivindicación 6, en el que dicho anión es MeSO4 − .

8. Procedimiento de obtención del compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas de:

a) esterificación de la hidroxiprolina protegida de fórmula 2, donde R1 yR2 son grupos protectores independientes entre sí, con el ácido de fórmula 3, donde “n” es un número entero comprendido entre1y6, yXesun anión, para obtener el éster de fórmula 4;

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con el alquilimidazol de fórmula 5, donde R es un grupo alquilo, para obtener el compuesto de fórmula 6;

c) desprotección de los grupos amino y carboxilo para obtener el compuesto de fórmula 1.

9. Procedimiento de obtención según la reivindicación 8, que comprende la etapa previa de protección de los grupos amino y carboxilo de la hidroxiprolina, para obtener la hidroxiprolina protegida de fórmula 2

donde R1 yR2 son grupos protectores independientes entre sí.

10. Procedimiento de obtención según una de las reivindicaciones8ó9, enelque “n” es iguala4.

11. Procedimiento de obtención según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que dicho anión es MeSO4 − .

12. Procedimiento de obtención según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho grupo alquilo es metilo.

13. Uso del compuesto químico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como catalizador de una reacción química.

14. Uso según la reivindicación 13, en el que dicha reacción química es un procedimiento de obtención de la diona de Hajos.

15. Uso según la reivindicación 14, en el que dicho procedimiento es un procedimiento “one-pot” de obtención de la diona de Hajos en medio acuoso.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que dicho compuesto químico se incorpora en la reacción en un porcentaje entre el 10% y el 50% molar.