El uso de un agente activo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia renal aguda (ARF,

por sus siglas en inglés), en el que dicho agente activo se elige entre el S- (-) -N-propargil-1-amino-indano o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Composiciones y métodos para el tratamiento de la insuficiencia renal

La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda y, más en particular, a S- (-) -propargil-1-aminoindano y las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, para su uso en dichas composiciones.

Insuficiencia renal

Está bien establecido que el riñón desempeña un papel fundamental en la patofisiología de la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF: Congestive Heart Failure) (p. ej., Dzau, 1987; Hillege et al., 2000) , y el empeoramiento de la función renal y la disminución de la velocidad de filtración glomerular (GFR: Glomerular Filtration Rate) se consideran un indicador de mortalidad fuertemente independiente en pacientes con CHF (Schrier et al., 2001) . Se cree que varios sistemas neurohumorales con propiedades vasoconstrictoras renales, tales como el sistema nervioso simpático, median las alteraciones en la función renal en la CHF (Dzau, 1987; Hillege et al., 2000) . Los nervios simpáticos, predominantemente adrenérgicos, han sido observados en todos los segmentos de la vasculatura y el túbulo renal. Las terminaciones de los nervios adrenérgicos alcanzan la musculatura lisa vascular y las células mesangiales del aparato yuxtaglomerular, y todos los segmentos del túbulo, proximal, lazo de Henle y distal. De forma consistente con estas observaciones anatómicas, la estimulación del nervio renal tiene por resultado la vasoconstricción de las arteriolas aferentes y eferentes, que a continuación tiene por resultado la reducción del flujo sanguíneo renal y la GFR.

La evidencia farmacológica obtenida en una diversidad de modelos con animales de experimentación indica que la vasoconstricción renal producida por los nervios renales está mediada por la activación de a1-adrenorreceptores post-yuncionales. Investigaciones clínicas y experimentales revelaron que los pacientes o animales con CHF suave tienen elevados niveles de norepinefrina en plasma. En los estadíos tempranos, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático en la CHF restablece las anomalías hemodinámicas, incluyendo hipoperfusión, disminución del volumen de plasma, y función cardíaca deficiente, produciendo vasoconstricción y reabsorción ávida de Na+. Sin embargo, la excitación crónica de este sistema induce varios efectos miocárdicos y renales adversos a largo plazo (Abassi et al., 2001) . La denervación renal bilateral restauró la respuesta natriurética a la expansión de volumen, que implica una actividad del nervio simpático renal aumentada en la avidez de Na+ característica de CHF.

La activación del sistema nervioso simpático contribuye a la retención del sodio y a la hipertrofia cardiaca y fibrosis en la insuficiencia cardiaca clínica y experimental (Hostetter et al., 1983; Abassi et al., 1990; Brodsky et al., 1998) .

La insuficiencia renal aguda (ARF: Acute Renal Failure) es un síndrome caracterizado por una repentina disminución de la función renal, que conduce a una disminución o pérdida repentina de la capacidad de los riñones para excretar desechos, concentrar la orina, conservar los electrólitos y mantener el equilibrio líquido. Es un problema clínico frecuente, en particular en la unidad de cuidados intensivos, en donde se asocia con una mortalidad de entre el 50% y el 80% (Schrier et al, 2004) . La ARF puede aparecer después de la exposición a diversos agentes terapéuticos tales como la ciclosporina, aminoglucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, cisplatino, anfotericina B, o a procedimientos, como por ejemplo medios de radiocontraste, o la exposición a metales pesados, que infligen daños tóxicos e isquémicos en el tejido renal (Green et al, 2000) .

Los mecanismos subyacentes a la ARF implican factores tanto vasculares como tubulares (Kribben et al, 1999) . Una agresión isquémica al riñón debida a la hipoperfusión, será en general la causa de la ARF. Aun cuando una disminución en el flujo sanguíneo renal con disminución de oxígeno y de suministro de sustrato a las células de los túbulos es un importante factor isquémico, hay que recordar que un aumento relativo de la demanda de oxígeno por el túbulo es también un factor en la isquemia renal. La isquemia renal conduce a una serie de acontecimientos celulares que podrían culminar en un fallo orgánico, dependiendo del tipo de célula y la duración de la isquemia. Se supuso que la reperfusión, instituida antes de que apareciesen daños irreversibles en el tejido, limitaría la agresión al órgano. Contrariamente a tales expectativas, se ha publicado que la reperfusión aumenta el daño renal (Canavese et al., 1988) . Se han propuesto varias sugerencias para la base de esta "lesión por reperfusión”. Se ha relacionado con una restauración atenuada en el flujo sanguíneo renal que devuelve sólo el 60% de su valor preisquémico (Arendshorst et al, 1975; Cristol et al, 1993) . Otras sugerencias se refieren a que las especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species: ROS) generadas durante la isquemia y reperfusión en la mitocondria, causan el daño (Canavese et al, 1988; Greene et al, 1991) .

La insuficiencia renal crónica (CRF) es la pérdida progresiva de la función renal. Los riñones intentan compensar el daño renal por hiperfiltración (filtración excesiva de la sangre) dentro de las neuronas funcionales remanentes (unidades filtrantes que consisten en un glomérulo y el correspondiente túbulo) . Con el tiempo, la hiperfiltración causa una mayor pérdida de función.

La pérdida crónica de función causa la consunción generalizada (encogimiento del tamaño) y una cicatrización progresiva dentro de todas las partes de los riñones. En su momento, la cicatrización global oscurece el sitio del daño inicial. Sin embargo, solamente cuando se ha perdido más del 70% de la función combinada normal de los dos riñones es cuando la mayor parte de los pacientes comienzan a experimentar síntomas de insuficiencia renal.

Propargilamina y derivados de propargilamina.

Se ha demostrado que la rasagilina, R- (+) -N-propargil-1-aminoindano, un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO) -B irreversible muy potente y selectivo, muestra actividad neuroprotectora y efectos antiapoptóticos contra una variedad de agresiones en cultivos celulares e in vivo.

La rasagilina ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en Europa, Israel y en los EE.UU. bajo el nombre de AZILECT ® o AGILECT ® (Teva Pharmaceutical Industries LTD., Israel) . El fármaco es efectivo en una dosis tan baja como 1 mg/kg en monoterapia y como adjunto a L-dopa, comparable en su efecto al anti-parkinsoniano inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) , entacapone (Brooks y Sagar, 2003) .

La rasagilina muestra actividades neuroprotectoras tanto in vitro como in vivo (para una revisión véanse Mandel et al, 2003; Youdim et al, 2003) , que pueden contribuir a su posible actividad modificadora de la enfermedad. Se metaboliza para dar su metabolito principal: aminoindano (TVP-136) (Youdim et al., 2001) , que también tiene actividad protectora frente a la privación de suero y neurotoxicidad inducida por 1-metanfetamina en células PC-12 parcialmente diferenciadas (Am et al., 2004) .

Por el contrario, la selegilina (1-deprenil) , un inhibidor selectivo de la MAO-B, que es un fármaco antiparkinsoniano útil en monoterapia y así como adjunto a la terapia con L-DOPA, y tiene una acción economizadora de L-DOPA (Parkinson Study Group, 1989) , es un derivado propargilo de 1-metanfetamina. Así pues, el principal metabolito de la seleginina, 1- metanfetamina (Kraemer y Maurer, 2002; Shin, 1997) , es neurotóxico. Al contrario que con el aminoindano, la L-metanfetamina impide las actividades neuroprotectoras de la rasagilina y la selegilina en células PC-12 cultivadas de forma parcialmente diferenciada (Am et al., 2004) .

La selegilina y la metanfetamina, a diferencia de la rasagilina y el aminoindano, tienen actividad simpaticomimética (Simpson, 1978) que aumenta la frecuencia cardiaca y la presión arterial (Finberg et al, 1990; Finberg et al, 1999) . Estudios recientes (Glezer y Finberg, 2003) han indicado que la acción simpaticomimética de la selegilina se puede atribuir a sus metabolitos 1-metanfetamina y anfetamina. Estas propiedades están ausentes en la rasagilina y en su metabolito aminoindano. Se ha publicado que los pacientes con Parkinson que reciben tratamientos combinados con selegilina más levodopa tienen una tasa de mortalidad más... [Seguir leyendo]

1. El uso de un agente activo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia renal aguda (ARF, por sus siglas en inglés) , en el que dicho agente activo se elige entre el S- (-) -N-propargil-1-amino-indano o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicho agente activo es el S- (-) -N-propargil-1-amino-indano.

3. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicho ingrediente activo es una sal aceptable farmacéuticamente del S- (-) -N-propargil-1-amino-indano.

4. El uso según la reivindicación 3ª, en el que dicha sal aceptable farmacéuticamente se elige entre la sal

mesilato, la sal esilato, la sal sulfato, la sal maleato, la sal fumarato, la sal tartrato, la sal hidrobromuro, la sal ptoluenosulfonato, la sal benzoato, la sal acetato, la sal fosfato y la sal hidrocloruro del S- (-) -N-propargil-1aminoindano.

5. El uso según la reivindicación 1ª, en el que dicha ARF está provocada por una insuficiencia cardiaca congestiva.

6. Un agente activo farmacéuticamente elegido entre el S- (-) -N-propargil-1-amino-indano o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia renal aguda (ARF) .

7. El agente activo farmacéuticamente como se define en la reivindicación 6ª, para el uso como se define en la reivindicación 6ª, en el que dicha ARF es causada por una insuficiencia cardiaca congestiva.