Composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis por sirna.
Un siRNA que comprende una cadena de RNA sentido de SEC ID NO:
77 y una cadena de RNA antsentido de SEC ID NO: 78, para su uso en el tratamiento del edema macular diabético en un sujeto humano.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/071029.
Solicitante: OPKO Pharmaceuticals, LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4400 Biscayne Boulevard Miami, FL 33137 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: REICH,SAMUEL,JOTHAM.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/713 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
- C12N15/113 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido.
PDF original: ES-2390499_T3.pdf
![Composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis por sirna.](https://patentados.com/img/2012/07/1219515/composiciones-metodos-inhibicion-angiogenesis-por-sirna.jpg)
Fragmento de la descripción:
Composiciones y métodos para la inhibición de la angiogénesis por siRNA
FUNDAMENTO DE LA INVENCION.
El documento WO 2004/009769 discute el uso de un siRNA (small interference RNA: RNA pequeño de interferencia) contra el factor VEGF para inhibir la angiogénesis y para métodos de inhibir y tratar enfermedades tales como la neovascularización coroidea. La publicación de Adamis et al. (Opthalmology, enero 2006; 113 (1) : 23 - 8) discute cambios en la neovascularización retiniana después de la terapia con pegaptanib en personas diabéticas.
SUMARIO DE LA INVENCION.
Las realizaciones de la presente invención proporcionan un siRNA que comprende una cadena de RNA sentido de la SEC ID NO: 77 y una cadena de RNA antisentido de la SEC ID NO: 78 para su uso en el tratamiento del edema macular diabético (DME: diabetic macular edema) en un sujeto humano.
Realizaciones adicionales de la presente invención proporcionan el uso de siRNA que comprende una cadena sentido de RNA de SEC ID NO: 77 y una cadena antisentido de RNA de la SEC ID NO: 78 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del edema macular diabético en una persona.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS.
Para obtener una idea más completa de la naturaleza y las ventajas de la presente invención, debe hacerse una referencia a la descripción detallada que sigue, tomada en relación con los dibujos anexos, en los que:
La Fig. 1 es un gráfico de los niveles de proteína hVEGF en células 293 transfectadas con siRNAs de VEGF humano, siRNA no específico (siRNA EGFP) o transfecciones simuladas (transfecciones mock) sin siRNA.
La Fig. 2 es un gráfico de los estudios de respuesta a la dosis con Cand5, hVEGF nº 1, hVEGF nº 2, hVEGF nº 3, hVEGF nº 4, hVEGF nº 6 y hVEGF nº 7.
La Fig. 3 es un gráfico del cambio medio de la agudeza visual a distancia mejor corregida en sujetos humanos, medida mediante la metodología del estudio de la retinopatía diabética con tratamiento temprano (ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study) en cada uno de los tres grupos de estudio que reciben dosis distintas de Cand5.
La Fig. 4 es un par de histogramas que muestran el porcentaje de personas en cada uno de los grupos de estudio que mostraron estabilización de la agudeza visual a distancia, como se determina por la pérdida de menos de 15 letras en la prueba de ETDRS a las 12 semanas, en comparación con la línea de base, o a las 15 semanas en comparación con 3 semanas.
La Fig. 5 es un gráfico del cambio medio en la agudeza visual próxima mejor corregida en sujetos humanos, medida mediante la metodología del ETDRS en cada uno de los tres grupos de estudio que reciben diferentes dosis de Cand5.
La Fig. 6 es un par de histogramas que muestran el porcentaje de sujetos humanos en cada uno de los grupos de estudio que mostraron estabilización de la agudeza visual próxima determinada por la pérdida de menos de 15 letras en la prueba del ETDRS a las 12 semanas en comparación con la línea base, o a las 15 semanas en comparación con 3 semanas.
Las Figs. 7A y 7B son un par de gráficos del cambio medio de la agudeza visual a distancia mejor corregida en cada uno de los tres grupos de estudio Cand5 en comparación con el grupo testigo de placebo del estudio TAP relacionado. La Fig. 7B aplica el análisis de la última observación considerada (Last Observed Carried Forward: "LOCF") a los conjuntos de datos.
Las Figs. 8A y 8B son un par de gráficos del cambio a partir de la línea de base del tamaño medio de las lesiones de neovascularización coroidea (Choroidal NeoVascularization: CNV) en cada uno de los tres grupos de estudio de Cand5. La Fig. 8B aplica el análisis de LOCF a los juegos de datos.
La Fig. 9 es un gráfico del cambio del espesor foveal, medido mediante tomografía de coherencia ocular (ocular coherence tomography: "OCT") en tres grupos de personas con DME tratadas con diferentes dosis de Cand5.
La Fig. 10 es un gráfico del cambio en la agudeza visual medido mediante ETDRS en tres grupos de personas con DME tratadas con diferentes dosis de Cand5.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION.
Antes de describir las presentes composiciones y métodos, se ha de entender que esta invención no está limitada a los procedimientos, las composiciones o las metodologías particulares que se han descrito, ya que estas pueden variar. Se ha de entender también que la terminología usada en la descripción tiene el propósito de describir las versiones o realizaciones en particular solamente, y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención, se verá limitado solamente por las reivindicaciones anexas. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente texto tienen el mismo significado que se entiende de un modo general por un profesional experto en la técnica. Aun cuando puede usarse cualquiera de los métodos y materiales similares
o equivalentes a los descritos en el presente texto en la práctica o la prueba de realizaciones de la presente invención, se describen ahora los métodos, dispositivos y materiales preferidos.
También debe observarse que, como se usa en el presente texto y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un” o “una” y “el” o “la” incluyen la referencia plural a menos que el contexto dictamine claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una “molécula” es una referencia a una o más moléculas y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, y así siempre.
Como se usa en el presente texto, el término “aproximadamente” significa más o menos el 10% del valor numérico del número con el cual se está usando. Por consiguiente, aproximadamente el 50% significa que está en el intervalo de 45% a 55%.
Como se usa en el presente texto, un “sujeto” incluye un ser humano o un animal no humano. Preferentemente el sujeto es un ser humano.
Como se usa en el presente texto, una "cantidad efectiva " del siRNA es una cantidad suficiente para causar una degradación mediada por RNAi del mRNA diana, o una cantidad suficiente para inhibir el progreso de la angiogénesis en un sujeto.
Como se usa en el presente texto, "aislado" significa alterado o retirado del estado natural por la intervenciópn humana. Por ejemplo, un siRNA presente naturalmente en un animal vivo no está “aislado”, pero un siRNA sintético,
o un siRNA parcial o totalmente separado de los materiales coexistentes de su estado natural, está “aislado”. Un siRNA aislado puede existir en forma sustancialmente purificada, o puede existir en un entorno no nativo o natural, tal como, por ejemplo, una célula a la cual ha sido suministrado el siRNA.
Como se usa en el presente texto, "mRNA diana" significa mRNA de VEGF humano.
A menos que se indique otra cosa, todas las secuencias de ácido nucleico en el presente texto se dan en la dirección 5’ a 3’. También, todos los desoxirribonucleótidos de una secuencia de ácido nucleico están representados por letras mayúsculas (p. ej. desoxitimidina es "T") , y los ribonucleótidos de una secuencia de ácido nucleico están representados por letras minúsculas (p. ej. uridina es "u") .
La angiogénesis, definida como el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares o "neovascularización", juega un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo. En los seres humanos maduros, la capacidad para iniciar la angiogénesis está presente en todos los tejidos, pero se mantiene bajo un riguroso control. Un regulador clave de la angiogénesis es el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor: "VEGF") , llamado también factor de permeabilidad vascular (vascular permeability faCTOR: "VPF") . El VEGF existe en al menos cuatro formas de ayuste alternativas diferentes en los seres humanos (VEGF121, VEGF165, VEGF189 y VEGF206) , todas las cuales ejercen actividades biológicas similares.
La angiogénesis se inicia cuando el VEGF segregado se une a los receptores Flt-1 y Flk-1/KDR (llamados también receptor 1 de VEGF y receptor 2 de VEGF) , que se expresan en la superficie de las células endoteliales.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1ª. Un siRNA que comprende una cadena de RNA sentido de SEC ID NO: 77 y una cadena de RNA antsentido de SEC ID NO: 78, para su uso en el tratamiento del edema macular diabético en un sujeto humano.
2ª. El siRNA para ser usado según la reivindicación 1ª, en el que las cadenas de RNA sentido y antisentido están estabilizadas contra la degradación por nucleasa.
3ª. El siRNA para ser usado según la reivindicación 2ª, en el que el siRNA es adecuado para la administración por una vía de administración intraocular, preferentemente en el que la vía de administración intraocular se elige entre la administración intravítrea, intrarretinal, sub-retinal, subtenon, peri- y retro-orbital, transcorneal, y transescleral.
4ª. El siRNA para ser usado según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, en el que también se administra un antagonista del VEGF.
5ª. El siRNA para ser usado según la reivindicación 4ª, en el que el antagonista del VEGF es un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGF humano elegido entre bevacizumab y ranibizumab, preferentemente en el que es antagonista del VEGF es ranibizumab.
6ª. El siRNA para ser usado según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª, en el que el siRNA es administrado en una cantidad efectiva de aproximadamente 0, 5 mg a aproximadamente 5 mg, preferentemente en el que la cantidad efectiva es aproximadamente 2, 5 mg.
7ª. El siRNA para ser usado según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que el siRNA es para administración una vez cada cuatro semanas.
8ª. El siRNA para ser usado según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que el siRNA es para administración una vez cada ocho semanas.
9ª. El siRNA para ser usado según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, en el que el siRNA es para administración una vez cada doce semanas.
10ª. El uso de un siRNA que comprende una cadena de RNA sentido de SEC ID NO: 77 y una cadena de RNA antisentido de SEC ID NO: 78 en la elaboración de un medicamento para tratar el edema macular diabético en un sujeto humano.
11ª. Una combinación de una cantidad efectiva de (i) un antagonista del VEGF y (ii) un siRNA que comprende una cadena de RNA sentido de SEC ID NO: 77 y una cadena antisentido de SEC ID NO: 78, en el que las cadenas de RNA sentido y antisentido forman un RNA dúplex, para ser usada en el tratamiento del edema macular diabético en un sujeto humano.
12ª. La combinación para ser usada según la reivindicación 11ª, en la que dicho antagonista del VEGF es para su administración antes o después de la administración del siRNA.
13ª. La combinación para ser usada según la reivindicación 11ª, en la que dicho antagonista del VEGF es para su administración simultáneamente con dicho siRNA.
14ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 13ª, en la que el siRNA es adecuado para administración por una vía de administración intraocular, preferentemente en la que la vía de administración intraocular se elige entre la administración intravítrea, intrarretinal, sub-retinal, subtenon, peri- y retroorbital, transcorneal y transescleral.
15ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 14ª, en la que el siRNA es administrado en una cantidad efectiva de aproximadamente 0, 5 mg a aproximadamente 5 mg, preferentemente en la que la cantidad efectiva es aproximadamente 2, 5 mg.
16ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 15ª, en la que el antagonista del VEGF es un anticuerpo monoclonal dirigido a VEGF humano elegido entre bevacizumab y ranibizumab, preferentemente en la que el antagonista del VEGF es ranibizumab.
17ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 16ª, en la que el siRNA es para administración una vez cada cuatro semanas.
18ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 16ª, en la que el siRNA es para administración una vez cada ocho semanas.
19ª. La combinación para ser usada según una cualquiera de las reivindicaciones 11ª a 16ª, en la que el siRNA es para administración una vez cada doce semanas.
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos que modulan la actividad de señalización de las interleucinas 17 y 23, del 29 de Julio de 2020, de Sarepta Therapeutics, Inc: Un método ex vivo de modulación de la actividad de señalización de IL-17 en una célula, que comprende poner en contacto la célula con un oligómero antisentido de morfolino […]
Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]
Composiciones para modular la expresión de SOD-1, del 24 de Junio de 2020, de Biogen MA Inc: Un compuesto antisentido según la siguiente fórmula: mCes Aeo Ges Geo Aes Tds Ads mCds Ads Tds Tds Tds mCds Tds Ads mCeo Aes Geo mCes Te (secuencia […]
Terapia mediada por ARN interferente para enfermedades neurodegenerativas, del 24 de Junio de 2020, de Università Degli Studi Di Trento: Agente terapéutico para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas asociadas con anomalías de la proteína tau codificada […]
Compuestos oligonucleotídicos dirigidos a ARNm de huntingtina, del 3 de Junio de 2020, de UNIVERSITY OF MASSACHUSETTS: Una molécula de ARN que tiene una longitud entre 15 y 35 bases, que comprende una región de complementariedad que es completamente complementaria a 5' CAGUAAAGAGAUUAA 3' […]
Oligonucleótidos TGF-beta modificados, del 29 de Abril de 2020, de ISARNA Therapeutics GmbH: Oligonucleótido que consiste en CAAAGTATTTGGTCTCC (SEQ ID NO. 46), en el que los nucleótidos en negrita son oligonucleótidos modificados con LNA, complementarios […]
Agente de direccionamiento para células cancerosas o fibroblastos asociados con cáncer, del 29 de Abril de 2020, de NITTO DENKO CORPORATION: Composición para su uso en el tratamiento de cáncer en el que están implicados fibroblastos asociados con cáncer, caracterizada porque la composición comprende un portador […]
Lípido catiónico, del 29 de Abril de 2020, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: Un compuesto representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** donde, W denota la fórmula -NR1R2 o la fórmula -N+R3R4R 5(Z-); R1 y R2 denotan, cada uno de forma independiente, […]