Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) para uso en la reducción del riesgo de aborto espontáneo en una mujer,

donde dicha paciente se encuentra en las 20 primeras semanas de embarazo y donde el G-CSF se administra a dicha paciente a una dosis de 1 a 20 mcg (microgramos)/kg/día.

Composiciones y métodos para un embarazo saludable Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para prevenir el aborto espontáneo.

Antecedentes de la invención

* La concepción, el embarazo y el parto requieren una interacción complicada y delicada de la fisiología y la anatomía. La implantación y placentación del embrión son procesos complejos que implican cambios hormonales y anatómicos en la madre y la migración y división celular del embrión.

El aborto espontáneo tiene lugar en el 15 % de los embarazos diagnosticados en mujeres entre quince y cuarenta y cinco años de edad. Los abortos espontáneos recurrentes se definen como la pérdida de tres o más embarazos consecutivos y tienen lugar en aproximadamente 3-4 % de estas mujeres. El riesgo de pérdida del embarazo aumenta desde el15-20 % en el primer embarazo hasta el 40 % después de un aborto espontáneo.

Aunque la mayor parte de los embarazos que se pierden en el primer trimestre son debidos a causas fetales; el aborto espontáneo, la pérdida del producto de la concepción antes de la semana 20 de embarazo, es un trastorno de etiología desconocida. Se ha teorizado sobre que los abortos espontáneos son el rechazo natural de un feto con anormalidades incompatibles con la vida, sin embargo, esta teoría aún no ha sido confirmada.

Los factores de riesgo de aborto incluyen la edad, el peso y el estado de salud de la mujer. La prevalencia de aborto espontáneo aumenta con el aumento de la edad materna, aunque no con la gestación. El riesgo empieza a aumentar rápidamente a la edad de 35 años. El riesgo de aborto espontáneo a la edad de 40 años es aproximadamente el doble que a la edad de 20. Como las familias se planifican cada vez más tarde en la vida, la frecuencia de aborto espontáneo solamente aumentará sin métodos de prevención eficaces.

Acompañando el aumento de la edad de los padres aspirantes va el uso creciente de técnicas de reproducción asistida tales como la fertilización in vitro, transferencia de gametos a las trompas de Falopio (GIFT) , y similares. Estas técnicas tienen sus propios riesgos asociados, especialmente para la mujer durante la hiperestimulación ovárica. Además, la reproducción asistida y la fertilización in vitro son caras, requieren mucho tiempo y tienen una alta tasa de fallos, produciéndose el embarazo solamente en aproximadamente el 25 % de los casos. (véase Merck Manual 17th edition, 1999, Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, New Jersey, p. 1995) .

La amenaza de aborto generalmente se presenta como un dolor cólico y hemorragia cuyo tratamiento es el reposo en cama. Este tratamiento conservador proporciona cuidados paliativos para la madre pero modifica muy poco el pronóstico. El uso de hormonas generalmente está contraindicado debido al riesgo de anomalías congénitas, incluyendo la malformación de los vasos cardíacos del embrión y posibles anomalías genitales en la descendencia femenina.

La preeclampsia y otros trastornos hipertensivos de la gestación son una causa general de enfermedad y mortalidad maternal y de los recién nacidos. Los síntomas de preeclampsia incluyen hipertensión, edema y proteinuria con ganancia súbita de peso, cefaleas y visión borrosa. La preeclampsia puede impedir que llegue suficiente flujo sanguíneo a la placenta lo que puede causar un bajo peso de nacimiento y otros problemas para la criatura. Aunque la mayor parte de las mujeres con preeclampsia todavía tienen bebés sanos, algunas desarrollan eclampsia, una condición grave que amenaza la vida de la madre y del feto.

El riesgo de preeclampsia es más alto en las mujeres con embarazos múltiples, en las madres adolescentes y en las mujeres mayores de 40 años. Típicamente, la preeclampsia tiene lugar al final del segundo o tercer trimestre (mitad a final de la gestación) aunque ocasionalmente aparece más pronto. La preeclampsia afecta aproximadamente al 5 % de todos los embarazos.

La preeclampsia leve se trata de forma conservadora con estricto reposo en cama con revisiones continuas de la tensión arterial. El progreso del trastorno se trata con fluidos, antihipertensivos y sulfato de magnesio pero el único remedio es el parto del feto.

En adición a la carga física de estos trastornos, la pérdida de un embarazo deseado supone una tremenda carga emocional para los padres aspirantes y expectantes. La pérdida de un embarazo puede llevar a sentimientos de incompetencia, desesperanza y culpabilidad que pueden tener un efecto devastador sobre los individuos y sobre una pareja.

Se necesitan siempre nuevos métodos y composiciones para reducir los riesgos para la salud de la madre y del feto asociados con el embarazo. La prevención eficaz del aborto espontáneo puede permitir a las mujeres, especialmente a las mujeres en riesgo, tener embarazos con éxito, y el tratamiento o prevención eficaces de la preeclampsia puede reducir o eliminar uno de los riesgos para la salud más comunes del embarazo. La prevención del fracaso de la implantación durante la reproducción asistida, puede llevar a embarazos logrados, reducir los riesgos para la mujer y ahorrar tiempo y dinero. La prevención del parto prematuro aumentará la probabilidad de nacimientos normales.

Sumario de la invención

Para reducir la frecuencia de aborto espontáneo recurrente, la presente invención se refiere a composiciones y kits que comprenden un factor estimulante de las colonias de granulocitos (GCSF o G-CSF) en una cantidad eficaz para prevenir el aborto espontáneo. La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que el GCSF puede reducir o eliminar las aberraciones mediadas por el sistema inmunitario que se asocian con el aborto espontáneo o con el fracaso de la implantación. Basándose en este descubrimiento, también se describen aquí métodos para utilizar las células madres de la sangre periférica movilizadas por GCSF para prevenir el aborto espontáneo o el fracaso de la implantación, y métodos que utilizan el GCSF para tratar o prevenir la preeclampsia o el parto prematuro.

En un aspecto, la presente invención proporciona el G-CSF para uso en la reducción del riesgo de aborto espontáneo según la reivindicación 1. El G-CSF se puede administrar a cualquier sujeto femenino en riesgo de aborto espontáneo. Las pacientes en riesgo se pueden identificar según los métodos descritos aquí o según métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Como se indica en la reivindicación 1, la paciente está en las primeras 20 semanas de gestación. En ciertas realizaciones, la paciente está en el primero o segundo mes de embarazo.

Para prevenir o reducir el riesgo de aborto espontáneo, se puede administrar a la paciente una cantidad profilácticamente eficaz de GCSF. El GCSF se puede administrar por cualquier modo de administración conocido por los expertos en la técnica. En ciertas realizaciones, el GCSF se administra subcutáneamente. La dosis de GCSF puede ser determinada por un facultativo experto en la técnica como se describe en detalle más adelante. Se administra a la paciente una dosis de 1 a 20 mcg (microgramos) /kg (peso corporal) /día. Se puede continuar la dosis tanto como sea necesario para prevenir el aborto espontáneo según el criterio del facultativo experto en la técnica. En ciertas realizaciones, se administra la dosis durante todo el primer trimestre de embarazo. En otras realizaciones, se administra la dosis durante cuatro, tres, dos o una semanas. En realizaciones particulares, se administra la dosis durante cinco, cuatro, tres, dos o un día.

Se describe aquí un método para prevenir el aborto espontáneo administrando a una paciente células madre de sangre periférica movilizadas. En este método, se administra el GCSF a una primera paciente. Preferiblemente, la paciente no está embarazada. Se puede administrar el GCSF opcionalmente junto con terapia quimioterapéutica o inmunodepresora. Después de la administración de GCSF, se recogen los granulocitos de la paciente. Estos granulocitos se conservan opcionalmente, típicamente por crioconservación, para administración posterior. Preferiblemente, los granulocitos comprenden células madre de sangre periférica, y en particular, células madre CD34+ de sangre periférica.

Las células madre, que pueden ser histocompatibles, se pueden administrar a una paciente embarazada. La administración puede ser autóloga, esto es, la paciente receptora es la primera paciente donante de la que se recogieron las células mononucleares sanguíneas.... [Seguir leyendo]

1. Factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF) para uso en la reducción del riesgo de aborto espontáneo en una mujer, donde dicha paciente se encuentra en las 20 primeras semanas de embarazo y donde el G-CSF se administra a dicha paciente a una dosis de 1 a 20 mcg (microgramos) /kg/día.

2. G-CSF para uso según la reivindicación 1, donde dicho GCSF se formula para administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, entérica, oral, vaginal o de liberación retardada.

3. G-CSF para uso según la reivindicación 1, donde el GCSF se administra a una dosis de 1 a 10 mcg (microgramos) /kg/día.

4. G-CSF para uso según la reivindicación 1, donde el GCSF se administra durante un día, dos días, tres días, cuatro días o cinco días.

5. G-CSF para uso según la reivindicación 4, donde el GCSF se administra durante cinco días consecutivos durante el primero o segundo trimestre de embarazo.

6. G-CSF para uso según la reivindicación 1, donde el GCSF se administra durante una, dos, tres, o cuatro semanas.

7. G-CSF para uso según la reivindicación 1, donde el GCSF se administra diariamente.

8. G-CSF para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, utilizado para reducir el riesgo de aborto espontáneo en una paciente que haya tenido previamente uno o dos abortos espontáneos.

9. G-CSF para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, utilizado para reducir el riesgo de aborto espontáneo en una paciente que haya tenido previamente más de dos abortos espontáneos.

10. G-CSF para uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, utilizado para reducir el riesgo de aborto espontáneo en una paciente en el primer trimestre de embarazo.

11. G-CSF para uso según la reivindicación 10, utilizado para reducir el riesgo de aborto espontáneo en una paciente en el primero o segundo mes de embarazo.

12. G-CSF para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con un agente inmunodepresor.

13. G-CSF para uso según la reivindicación 12, donde el agente inmunodepresor es no mieloablativo.

14. G-CSF para uso según la reivindicación 13, donde el agente inmunodepresor es la ciclofosfamida.

15. G-CSF para uso según la reivindicación 13, donde el agente inmunodepresor es un análogo de nucleósido de purina.

16. G-CSF para uso según la reivindicación 15, donde el análogo de nucleósido de purina es cladibrina o fludarabina.

17. Un kit para reducir el riesgo de aborto espontáneo en una mujer, donde el kit comprende G-CSF y una etiqueta o etiquetado con instrucciones para la utilización de G-CSF a una dosis de 1 a 20 mcg (microgramos) /kg/día en una mujer en las primeras 20 semanas de embarazo.

18. El kit de la reivindicación 17, donde el G-CSF se formula para administración parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, entérica, oral, vaginal o de liberación retardada.

19. Un kit según la reivindicación 17, que comprende una etiqueta o etiquetado con instrucciones para la utilizaciòn de G-CSF a una dosis de 1 a 10 mcg (microgramos) /kg/día en una paciente.