Composiciones macromoleculares con una viscosidad alta para tratar afecciones oculares.

Una composición para tratar una afección ocular por administración de la composición en el interior de un ojo de unmamífero,

comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un componente anti-angiogénicomacromolecular (MAAC) seleccionado de siARN Z, pegaptanib, rambizumab y bevacizumab, en la que la composicióntambién comprende un componente inductor de la viscosidad que es ácido hialurónico que tiene un peso molecularmedio de 1,3 millones-2 millones de Daltons.

Composiciones macromoleculares con una viscosidad alta para tratar afecciones oculares

ANTECEDENTES

La presente invención se refiere a composiciones oftálmicamente útiles que comprenden un componente inductor de la viscosidad y un agente farmacéutico activo. El agente farmacéuticamente activo comprende un componente antiangiogénico macromolecular seleccionado de siARN Z, pegaptanib, rambizumab y bevacizumab. La invención también se refiere a métodos para tratar y/o prevenir afecciones oculares, tales como afecciones oculares anteriores y afecciones oculares posteriores. En una realización preferida, la presente invención se refiere a composiciones terapéuticas de liberación prolongada y de liberación sostenida que comprenden geles, suspensiones, emulsiones y otras formulaciones líquidas oftálmicamente aceptables que comprenden un componente inductor de la viscosidad y un componente antiangiogénico macromolecular.

Una composición farmacéutica (de manera sinónima una "composición") es una formulación que contiene al menos un ingrediente activo (un componente anti-angiogénico ("MAA") macromolecular ("MAAC") ) , junto con un componente que incrementa la viscosidad. En determinadas realizaciones, la composición también puede contener uno o más excipientes, tampones, vehículos, estabilizantes, conservantes y/o agentes de masa y es adecuada para la administración a un paciente para conseguir un efecto o resultado deseado. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden tener utilidad terapéutica en varias especies, tales como por ejemplo en pacientes o sujetos humanos.

Una variedad de afecciones oculares implican una enfermedad, dolencia o afección que afecta a o implica el ojo o una de las partes o regiones del ojo y se caracteriza en mayor o menor grado por angiogénesis (la formación de vasos sanguíneos nuevos) .

Hablando de forma general, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto) y la parte del nervio óptico que está en o adyacente al globo ocular. Una afección ocular anterior es una enfermedad, dolencia o afección que afecta a o que implica una región

o sitio ocular anterior (es decir, parte frontal del ojo) , tal como un tejido o fluido de músculo periocular, párpado o globo ocular que está localizado anterior a la pared posterior de la cápsula de la lente o músculos ciliares. Así, una afección ocular anterior afecta a o implica principalmente la conjuntiva, la córnea, la conjuntiva, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (anterior a la retina pero en posterior respecto a la pared posterior de la cápsula de la lente) , la lente o la cápsula de la lente y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular anterior.

Una afección del segmento posterior (afección ocular posterior) del ojo es una enfermedad, dolencia o afección que afecta a o implica significativamente un tipo de tejido o célula en una región o sitio ocular posterior (esto es, en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula de la lente) , tal como las partes localizadas de acuerdo con esto del coroide o esclera, vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior (o segmento posterior) .

Así, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, tal como por ejemplo, degeneración macular (tal como degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y degeneración macular exudativa relacionada con la edad) ; neovascularización coroidal; neuroretinopatía macular aguda; edema macular (tal como edema macular cistoide y edema macular diabético) ; enfermedad de Behcet, trastornos retinianos, retinopatía diabética (incluyendo retinopatía diabética proliferativa) ; enfermedad oclusiva arterial retiniana; oclusión de la vena retiniana central; uveitis (incluyendo uveitis intermedia y anterior) ; desprendimiento de la retina; trauma ocular que afecta a un sitio o localización ocular posterior; una afección ocular posterior causada por o influida por un tratamiento láser ocular; afecciones oculares posteriores causadas por o influidas por una terapia fotodinámica; fotocoagulación; retinopatía por radiación; trastornos de la membrana epiretiniana; oclusión de la rama venosa retiniana; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retiniana diabética no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma puede considerarse una afección ocular posterior porque un objetivo terapéutico puede ser prevenir la pérdida de o reducir la aparición de pérdida de visión debida a daño en o pérdida de células retinianas o células del nervio óptico (es decir, neuroprotección) . El crecimiento infiltrante de vasos sanguíneos nuevos puede interrumpir o destruir el tejido nervioso; así, la inhibición de la angiogénesis también puede considerarse para proporcionar protección a las neuronas afectadas.

El edema macular es una causa principal de pérdida de visión en los pacientes y puede acompañar a varias afecciones patológicas, incluyendo, sin limitación, diabetes, oclusión de la vena retiniana central (CRVO) y oclusión de la rama venosa retiniana (BRVO) . Aunque la fotocoagulación con láser puede reducir más la pérdida de visión en pacientes con edema macular diabético (DME) , la visión que ya ha disminuido por el edema macular por la muerte de células neurales habitualmente no mejora apreciablemente por el uso de la fotocoagulación con láser. Actualmente, no hay ningún

tratamiento aprobado por la FDA (Food and Drug Administration, EEUU) para el edema macular asociado con CRVO. Para el edema macular asociado con BRVO, la fotocoagulación con láser en rejilla puede ser un tratamiento eficaz para algunos pacientes.

El edema macular diabético se caracteriza por el trasvase anormal de macromoléculas, tales como lipoproteínas, desde los capilares retinianos al espacio extravascular seguido de un flujo de entrada oncótico de agua en el espacio extravascular. El trasvase puede ser causado por o exacerbado por el crecimiento de vasos sanguíneos nuevos (angiogénesis) . Las anormalidades en el epitelio del pigmento retiniano (RPE) también pueden causar o contribuir al edema macular diabético. Estas anormalidades pueden permitir que haya una entrada incrementada de fluido desde los coriocapilares a la retina o pueden incrementar el flujo de salida normal de fluido desde la retina a los coriocapilares. La degradación de la barrera sangre-retina a nivel de los capilares retinianos y el epitelio del pigmento retiniano también puede verse acompañada o causada por cambios en las proteínas de unión estrecha. Antcliff R., et al Marshall J., The Pathogenesis Of Edema In Diabetic Maculopathy, Semin Ophthalmol 1999; 14: 223-232.

El edema macular de la enfermedad oclusiva venosa puede resultar de la formación de trombos en la lámina cribrosa o en un cruce arteriovenoso. Estos cambios pueden resultar en un incremento de la permeabilidad capilar retiniana y edema retiniano acompañante. El incremento en la permeabilidad capilar retiniana y posterior edema retiniano puede resultar de una degradación de la barrera sangre retina mediada en parte por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) , una glicoproteína de 45 kD. Se sabe que el VEGF puede incrementar la permeabilidad vascular; posiblemente incrementando la fosforilación de las proteínas de unión estrecha tales como ocludina y zonula occluden. De manera similar, en estados patológicos no oculares humanos tales como ascitis, VEGF se ha caracterizado como un factor de permeabilidad vascular (VPF) potente.

Bioquímicamente, se sabe que VEGF es un contribuyente principal al incremento del número de capilares en el tejido que experimenta angiogénesis. Las células endoteliales capilares bovinas proliferarán y mostrarán signos de estructuras en tubo in vitro después de la estimulación con VEGF. La regulación al alza de VEGF es un componente principal de la respuesta fisiológica al ejercicio y se sospecha que su papel en la angiogénesis es un tratamiento posible en las lesiones vasculares.

VEGF causa una cascada de señalización intracelular en las células endoteliales. La unión de VEGF al receptor de VEGF 2 (VEGFR-2) inicia una cascada de señalización de tirosina quinasa que estimula la producción de factores que... [Seguir leyendo]

1. Una composición para tratar una afección ocular por administración de la composición en el interior de un ojo de un mamífero, comprendiendo la composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un componente anti-angiogénico macromolecular (MAAC) seleccionado de siARN Z, pegaptanib, rambizumab y bevacizumab, en la que la composición también comprende un componente inductor de la viscosidad que es ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio de 1, 3 millones-2 millones de Daltons.

2. La composición de la reivindicación 1 en la forma de una disolución.

3. La composición de la reivindicación 1 en la forma de un gel.

4. La composición de la reivindicación 1 en la forma de una suspensión.

5. La composición de la reivindicación 1 en la que un síntoma de la afección ocular es la angiogénesis.

6. La composición de la reivindicación 1 en la que dicho componente inductor de la viscosidad tiene una viscosidad de al menos 100 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 1.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 10.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 70.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 200.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 250.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C, o al menos 300.000 mPa.s a una velocidad de cizalla de 0, 1/segundo a 250C.

7. La composición de la reivindicación 1 que es para administración en el interior de dicho ojo por colocación en el segmento posterior del ojo mediante una aguja de calibre 27 o mediante una aguja de calibre 30.

8. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha afección ocular es una afección del segmento posterior del ojo.

9. La composición de la reivindicación 1 en la que dicha afección se selecciona del grupo que consiste en degeneración macular, incluyendo degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y degeneración macular exudativa relacionada con la edad, neovascularización coroidal, retinopatía, retinopatía diabética, neuroretinopatía macular aguda y crónica, corioretinopatía serosa central, edema macular, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigonada, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana, síndrome de uveitis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, enfermedad oclusiva arterial retiniana, oclusión de la vena retiniana central, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la rama venosa retiniana, cambios del fondo hipertensores, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales retinianos, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusión de la vena hemi-retiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la rama arterial retiniana, enfermedad de la arteria carótida (CAD) , angeítis de rama escarchada, retinopatía de células estrelladas, estrías angioides, vitreoretinopatía exudativa familiar, enfermedad de Eales, retinopatía vítrea proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congénita de RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástasis coroidal, hamartoma combinado de la retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fundo ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares, degeneración retiniana miópica y epitelitis aguda del pigmento retiniano.

Figura 1

Pesada Variable

Ligera Variable

Figura 1. Secuencia de aminoácidos de los dominios variables pesados y ligeros de: muMAb VEGF A.4.6.1 (SEQ ID NO: 16 y 19, respectivamente) , F (ab) humanizado con unión óptima a VEGF [F (ab) -12] (SEQ ID NO: 17 y SEQ ID NO: 20, respectivamente) y marcos consenso humanos (humIII, subgrupo pesado III; humkl, subgrupo ligero k) (SEQ ID NO: 18 y SEQ ID NO: 21) . Asteriscos, diferencias entre F (ab) -12 humanizado y el MAb murino o entre F (ab) -12 y el marco humano. Las CDR están subrayadas.