Composiciones inmunogénicas que contienen fosfolípidos.

Una composición inmunogénica que comprende: (a) agua; (b) una micropartícula polimérica que comprende unpolímero seleccionado de un poli(α

-hidroxiácido), un ácido polihidroxibutírico, una policaprolactona, un poliortoéster,un polianhídrido y un policianoacrilato; (c) un antígeno adsorbido en la micropartícula; y (d) un compuestofosfolípidos sintético que tiene la fórmula siguiente:

en la que:

R1 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) C(O);

(b) C(O)-alquilo C1-14-C(O), en el que el alquilo C1-14 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-5,alquilendioxi C1-5, alquilamino C1-5, o alquilo C1-5-arilo en el que el resto arilo del alquilo C1-5-arilo estáopcionalmente sustituido con alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5-amino, alquilamino C1-5-alcoxi C1-5, -OalquilaminoC1-5, alcoxi C1-5, -O-alquilamino C1-5-C(O)-alquilo C1-5 C(O)OH, -O-alquilamino C1-5-C(O)-alquilo C1-5-C(O)alquilo C1-5;

(c) alquilo de C2 a C15 de cadena lineal o ramificada sustituida opcionalmente con hidroxi o alcoxi; y

(d) -C(O)-arileno C6-12-C(O)-, en el que el arileno está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, nitro oamino;

a y b son, de forma independiente, 0, 1, 2, 3 o 4;

d, d', d", e, e' y e" son, de forma independiente, un número entero de 1 a 4;

X1, X2, Y1 e Y2 20 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en cero, oxígeno, NH yN(C(O)alquilo C1-4) y N(alquilo C1-4)2 ;

W1 y W2 está seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en carbonilo, metileno, sulfona ysulfóxido;

R2 y R5 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en:

Composiciones inmunogénicas que contienen fosfolípidos

Decoración de las solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº 60/436.919, presentada el 27 de diciembre de 2002. La presente solicitud también reivindica beneficio de prioridad respecto de la solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº 60/513.075, presentada el 21 de octubre de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a composiciones farmacéuticas. En concreto, la invención se refiere a composiciones inmunogénicas que comprenden fosfolípidos como adyuvantes.

Antecedentes

La aparición de vacunas por subunidades creadas mediante tecnología de ADN recombinante ha intensificado la necesidad de composiciones que contienen adyuvantes seguras y eficaces. Las vacunas de subunidades, aunque ofrecen ventajas significativas sobre las vacunas tradicionales con microorganismos vivos y muertos en términos de seguridad y costes de producción, en general presentan al sistema inmunológico polipéptidos aislados o mezclas de polipéptidos aislados, que tienen una inmunogenicidad limitada en comparación con, por ejemplo, virus enteros, bacterias y etc. Como resultado, estas vacunas en general se benefician de los adyuvantes con capacidades inmunoestimuladoras significativas, que les ayudan a alcanzar su potencial completo en el tratamiento de la enfermedad.

Por otro lado, las vacunas tradicionales con organismos vivos no suelen requerir adyuvantes. Además, las vacunas con microorganismos muertos son, en general, más inmunogénicas que las vacunas de subunidades y normalmente no requieren adyuvantes. No obstante, estas vacunas, como las vacunas de subunidades, pueden también beneficiarse de adyuvantes que tienen capacidades inmunoestimuladoras significativas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones inmunogénicas que comprenden adyuvantes que tienen capacidades inmunoestimuladoras significativas y, en concreto, composiciones que comprenden adyuvantes fosfolípidos.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona una composición inmunogénica que comprende:

(a) un excipiente farmacéuticamente aceptable; (b) una micropartícula polimérica que comprende un polímero biodegradable, por ejemplo un polímero seleccionado de un poli (a-hidroxiácido) , un ácido polihidroxibutírico, una policaprolactona, un poliortoéster, un polianhídrido y un policianoacrilato; (c) un antígeno adsorbido en la micropartícula; y (d) un compuesto fosfolípido, por ejemplo un compuesto fosfolípido sintético de la fórmula siguiente:

en la que:

R1 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) C (O) ;

(b) C (O) -alquilo C1-14-C (O) , en el que el alquilo C1-14 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-5, alquilendioxi C1-5, alquilamino C1-5, o alquilo C1-5-arilo en el que el resto arilo del alquilo C1-5-arilo está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5-amino, alquilamino C1-5-alcoxi C1-5, -Oalquilamino C1-5, alcoxi C1-5, -O-alquilamino C1-5-C (O) -alquilo C1-5 C (O) OH, -O-alquilamino C1-5-C (O) -alquilo C15-C (O) alquilo C1-5;

(c) alquilo de C2 a C15 de cadena lineal o ramificada sustituida opcionalmente con hidroxi o alcoxi; y

(d) -C (O) -arileno C6-12-C (O) -, en el que el arileno está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, nitro o amino;

a y b son, de forma independiente, 0, 1, 2, 3 o 4; d, d’, d", e, e’ y e" son, de forma independiente, un número entero de 1 a 4; X1, X2, Y1 e Y2 se seleccionan, de forma independiente, del grupo que consiste en cero, oxígeno, NH y N (C (O) alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2 ; W1 y W2 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en carbonilo, metileno, sulfona y sulfóxido; R2 y R3 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en:

(a) alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituida opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi,

(b) alquenilo o dialquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituida opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi,

(c) alcoxi de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituida opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi;

(d) –NH-alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada en el que el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi; y

en el que Z está seleccionado del grupo que consiste en O y NH, y M y N se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alcoxi, aciloxi, alquilamino y acilamino de C2 y C20 de cadena lineal o de cadena ramificada;

R3 y R6 están seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo o alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada, sustituido opcionalmente con flúor u oxo; R4 y R7 están seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en C (O) alquilo o alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; alcoxi de C2 a C20 de cadena lineal o ramificad; alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; en los que los grupos alquilo, alquenilo o alcoxi están sustituidos independiente u opcionalmente con hidroxi, flúor o alcoxi de C1 a C5; G1, G2, G3 y G4 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en oxígeno, metileno, amino, tiol, NHC (O) - y -N (C (O) alquilo C1-4) -; o G2 R4 o G4 R7 pueden juntos se un átomo de hidrógeno o hidroxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona una composición inmunogénica para usar en un procedimiento para liberar una cantidad terapéutica de un antígeno a un animal huésped vertebrado.

La invención también proporciona una composición inmunogénica para usar en un procedimiento de tratar a un animal huésped que tiene una infección por organismos patógenos o un tumor.

La invención también proporciona una composición inmunogénica para usar en un procedimiento de inmunizar a un animal huésped contra un tumor o una infección por un organismo patógeno.

La invención también proporciona una composición inmunogénica para usar en un procedimiento de estimular una respuesta inmunitaria en un animal huésped.

La invención también proporciona una composición inmunogénica para uso en terapia.

La invención también proporciona el uso de una composición inmunogénica en la fabricación de un medicamento para: liberar una cantidad terapéutica de un antígeno a un animal huésped vertebrado; tratar a un animal huésped que tiene una infección por un organismo patógeno o tumor; inmunizar a un animal huésped contra un tumor o infección por un organismo patógeno; o estimular una respuesta inmunitaria en un animal huésped.

En muchas realizaciones, las micropartículas se forman a partir de un poli (a-hidroxiácido) , tal como una poli (lactida) ("PLA") , un copolímero de lactida y glicólido, tal como poli (D, L-lactida-co-glicólido) ("PLG") o un copolímero de D, Llactida y caprolactona. Los polímeros de poli (D, L-lactida-co-glicólido) incluyen los que tienen una proporción molar lactida/glicólico que varía de, por ejemplo, 20:80 a 80:20, 25:75 a 75;25, 40;60 a 60:40, o 55:45 a 45:55, y que tiene un peso molecular que varía de, por ejemplo, 5.000 a 200.00 Daltons, de 10.000 a 100.000 Daltons, de 20.000 a

70.000 Daltons o de 40.000 a 50.000 Dalton.

El antígeno, el fosfolípidos y varios componentes suplementarios opcionales pueden estar, de forma independiente, por ejemplo: (a) adsorbidas en la superficie de las micropartículas, (b) atrapadas dentro de las micropartículas, (c) en solución, (d) adsorbidas en distintas poblaciones de micropartículas y/o (e) atrapadas dentro de distintas poblaciones de micropartículas.

Los componentes suplementarios se puede incluir dentro de las diversas composiciones de la presente invención, incluidos productos farmacéuticos, hormonas,... [Seguir leyendo]

1. Una composición inmunogénica que comprende: (a) agua; (b) una micropartícula polimérica que comprende un polímero seleccionado de un poli (a-hidroxiácido) , un ácido polihidroxibutírico, una policaprolactona, un poliortoéster, un polianhídrido y un policianoacrilato; (c) un antígeno adsorbido en la micropartícula; y (d) un compuesto fosfolípidos sintético que tiene la fórmula siguiente:

en la que:

R1 está seleccionado del grupo que consiste en

(a) C (O) ;

(b) C (O) -alquilo C1-14-C (O) , en el que el alquilo C1-14 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-5, alquilendioxi C1-5, alquilamino C1-5, o alquilo C1-5-arilo en el que el resto arilo del alquilo C1-5-arilo está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5-amino, alquilamino C1-5-alcoxi C1-5, -Oalquilamino C1-5, alcoxi C1-5, -O-alquilamino C1-5-C (O) -alquilo C1-5 C (O) OH, -O-alquilamino C1-5-C (O) -alquilo C15-C (O) alquilo C1-5;

(c) alquilo de C2 a C15 de cadena lineal o ramificada sustituida opcionalmente con hidroxi o alcoxi; y

(d) -C (O) -arileno C6-12-C (O) -, en el que el arileno está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, nitro o amino;

a y b son, de forma independiente, 0, 1, 2, 3 o 4; d, d’, d", e, e’ y e" son, de forma independiente, un número entero de 1 a 4; X1, X2, Y1 e Y2 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en cero, oxígeno, NH y N (C (O) alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2 ; W1 y W2 está seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en carbonilo, metileno, sulfona y sulfóxido; R2 y R5 están seleccionados, de forma independiente, del grupo que consiste en:

(a) alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituido opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi,

(b) alquenilo o dialquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituido opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi,

(c) alcoxi de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada que está sustituido opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi;

(d) –NH-alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada, en el que el grupo alquilo está sustituido opcionalmente con oxo, hidroxi o alcoxi; y

en la que Z está seleccionado del grupo que consiste en O y NH, y M y N están seleccionados de forma independiente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alcoxi, aciloxi, alquilamino y acilamino de C2 y C20 de cadena lineal o de cadena ramificada;

R3 y R6 están selecionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo o alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o de cadena ramificada, sustituido opcionalmente con flúor u oxo; R4 y R7 está seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en C (O) alquilo o alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; alquilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; alcoxi de C2 a C20 de cadena lineal o ramificad; alquenilo de C2 a C20 de cadena lineal o ramificada; en los que los grupos alquilo, alquenilo o alcoxi están sustituidos independiente u opcionalmente con hidroxi, flúor o alcoxi de C1 a C5; G1, G2, G3 y G4 está seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en oxígeno, metileno, amino, tiol, NHC (O) - y -N (C (O) alquilo C1-4) -; o G2 R4 o G4 R7 pueden juntos se un átomo de hidrógeno o hidroxilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, en la que R1 es C (O) ; a, b, d, d’, d", e, e’ y e" son, de forma independiente, 1 o 2; X1, X2, Y1 e Y2 son NH; W1 y W2 son carbonilo; R2 y R5 son alquilo de C10 a C20 de cadena lineal que está sustituido con oxo; R3 y R6 son alquilo de C5-C10 de cadena lineal; R4 y R7 son C (O) alquilo o alquinilo de C8-C14 de cadena lineal; y G1, G2, G3 y G4 son oxígeno.

3. La composición inmunogénica de la reivindicación 1, en la que R1 es C (O) ; a y b son 2, d, d’ y e son 1; , d" y e" son, 2; X1, X2, Y1 e Y2 son NH; W1 y W2 son carbonilo; R2 y R5 son alquilo de C13 a C20 de cadena lineal que está sustituido con oxo en la posición 2; R3 y R6 son alquilo de C7 de cadena lineal; R4 y R7 son C (O) alquilo de C11 de cadena lineal; y G1, G2, G3 y G4 son oxígeno.

4. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el fosfolípidos está atrapado dentro de las micropartículas.

5. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el fosfolípidos están adsorbidos dentro de las micropartículas.

6. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el fosfolípidos están dispersos en la solución acuosa.

7. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que dos o más antígenos están adsorbidos dentro de las micropartículas.

8. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que antígeno adicional está atrapado dentro de las micropartículas.

9. La composición de vacuna de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición inmunogénica comprende además un tensioactivo.

10. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que las micropartículas tienen un diámetro entre 500 nanómetros y 20 micrómetros.

11. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el poli (a-hidroxi ácido) se selecciona de poli (L-lactida) , poli (D, L-lactida) y poli (lactida-co-glicólido) .

12. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el poli (a-hidroxi ácido) es poli (L-lactida) glicólido.

13. La composición inmunogénica de la reivindicación 12, en la que el poli (D, L-lactida-co-glicólido) tiene una proporción molar de lactida: glicólido de 40:60 a 60:40.

14. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que antígeno es un antígeno que contiene polipéptido.

15. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que antígeno es un antígeno que contiene polinucleótido.

16. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que antígeno deriva de una célula tumoral.

17. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la que antígeno deriva de un organismo patógeno.

18. La composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el organismo patógeno está seleccionado de un virus, una bacteria, un hongo y un parásito.

19. La composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el organismo patógeno está seleccionado del virus del VIH, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la meningitis B, Haemophilus influenza de tipo B, pertussis, difteria, tétanos y virus de la gripe A.

20. La composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el organismo patógeno está seleccionado del virus de la inmunodeficiencia humana, Neisseria meningitidis y el virus de la hepatitis.

21. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que además comprende adyuvante inmunológico suplementario.

22. La composición inmunogénica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en la que la composición inmunogénica es una composición inyectable.

23. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en un procedimiento para liberar una cantidad terapéutica de un antígeno a un animal huésped vertebrado.

24. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en un procedimiento de tratar a un animal huésped que tiene una infección por organismos patógenos o un tumor.

25. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en un procedimiento de inmunización de un animal huésped frente a una infección por un organismo patógeno o un tumor.

26. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para su uso en un procedimiento de estimular una respuesta inmunitaria en un animal huésped.

27. La composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que la respuesta inmunitaria comprende una respuesta inmunitaria humoral.

28. La composición inmunogénica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que la respuesta inmunitaria comprende una respuesta inmunitaria celular.

29. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 en la que el animal huésped es un animal vertebrado.

30. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 en la que el animal huésped es un mamífero.

31. La composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26 en la que el animal huésped es un ser humano.

32. Una composición inmunogénica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a -21 para su uso en terapia.

33. Uso de una composición inmunogénica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para su uso en la fabricación de un medicamento para:

i) administrar una cantidad terapéutica de un antígeno a un animal huésped vertebrado; ii) tratar a animal huésped que tiene una infección por un organismo patógeno o un tumor; iii) inmunizar a animal huésped contra un tumor o infección producida por un organismo; o iv) estimular una respuesta inmunitaria en un animal huésped.