COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NK1 Y BLOQUEADORES DE CANALES DEL SODIO.

Una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y un compuesto bloqueador de canales del sodio de fórmula (I) en la que R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno,

alquilo C1-6 o cicloalquil(C3-6)-alquilo(C1-6); o R 1 y R 2 , junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido; q es 1 o 2; R 3 y R 4 son hidrógeno; o cuando q es 1, R 3 y R 4 , junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de ciclopropano; X es carbono o nitrógeno; n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R 5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo(C1-3), hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y bien R 6 o bien R 7 es -O-R 8 o -OCH2R 8 , en donde el otro R 6 o R 7 es hidrógeno o R 5 ; y en donde R 8 es bien un anillo de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contienen independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) en donde bien el anillo de fenilo o bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo(C1-3), hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para administración simultánea o secuencial

Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas del receptor NK1 y bloqueadores de canales del sodio.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un antagonista del receptor NK1 y un bloqueador de canales del sodio de derivado de a-aminocarboxamida, por ejemplo (5R) -5- (4-{[ (2fluorofenil) metil]oxi}fenil) -L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para la administración simultánea o secuencial. La invención se refiere además al uso de tales composiciones en el tratamiento de ciertos trastornos, incluyendo epilepsia y trastornos del estado de ánimo.

La Sustancia P es un polipéptido de cadena corta que funciona como un neurotransmisor y un neuromodulador. Pertenece a la familia de los neuropéptidos de taquiquinina. En el sistema nervioso central, la Sustancia P se ha asociado con la regulación de los trastornos del estado de ánimo, la ansiedad, el estrés, el reforzamiento, la neurogénesis, el ritmo respiratorio, la neurotoxicidad, las nauseas/emesis y el dolor. El receptor endógeno para la Sustancia P es el receptor de neuroquinina 1 (receptor NK1) . Se conoce un gran número de antagonistas del receptor NK1, incluyendo aprepitant (Emend™) , que se comercializa para el uso en la prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados inducidos por quimioterapia y en la prevención de náuseas y vómitos posoperatorios. Otros usos potenciales de antagonistas del receptor NK1 incluyen el tratamiento de la ansiedad y la depresión, el dolor, enfermedades inflamatorias, vejiga urinaria hiperactiva, trastornos del sueño, trastornos alérgicos, trastornos del SNC, trastornos cutáneos, tos y trastornos gastrointestinales.

Los canales de sodio regulados por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica habitualmente iniciada en el soma de la neurona y propagada a lo largo del axón nervioso hacia las terminaciones. En las terminaciones, el potencial de acción inicia el aflujo de calcio y la liberación de neurotransmisor. Algunos bloqueadores de canales del sodio, tales como lamotrigina y carbamazepina, se usan para tratar la epilepsia. En este caso, la inhibición parcial de los canales de sodio regulados por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación de ataques. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo de acción dependiente del uso. Se cree que los fármacos estabilizan una configuración desactivada del canal que se adopta rápidamente después de que el canal se abra. Este estado desactivado proporciona un período refractario antes de que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueadores de canales del sodio dependientes del uso retardan la activación de neuronas a alta frecuencia, por ejemplo en respuesta a estímulos dolorosos, y ayudarán a prevenir la activación repetitiva durante períodos de despolarización neuronal prolongada que podrían producirse, por ejemplo, durante un ataque. Los potenciales de acción iniciados a bajas frecuencias, por ejemplo en el corazón, no se verán afectados significativamente por estos fármacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, ya que a concentraciones suficientemente altas cada uno de estos fármacos es capaz de bloquear los estados de reposo o abiertos de los canales.

Los fármacos que bloquean canales de sodio regulados por voltaje de un modo dependiente del uso también se usan en el tratamiento del trastorno bipolar, bien para reducir síntomas de manía o depresión, o bien como estabilizadores del estado de ánimo para prevenir el surgimiento de episodios de estado de ánimo. La evidencia clínica y preclínica también sugiere que los bloqueadores de canales del sodio dependientes del uso pueden ayudar a reducir los síntomas de esquizofrenia. Se establece como hipótesis que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede resultar en parte de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. Se cree que la reducción en la liberación de glutamato es una consecuencia de la inhibición de canales del sodio dependientes del uso en áreas cerebrales clave, tales como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con canales del calcio regulados por voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos fármacos.

La lamotrigina es una anticonvulsivo eficaz que también está indicado en los EE. UU. para la prevención de episodios de estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar. Sin embargo, la eficacia del fármaco en un entorno agudo está limitada por la necesidad de una valoración de la dosis de 4-6 semanas para evitar el sarpullido. Además, la lamotrigina y otros bloqueadores de canales del sodio están limitados en el intervalo de dosis que puede explorarse para alcanzar la eficacia debido a la aparición de efectos secundarios en el SNC.

Los documentos WO2007/042239, WO2007/042240 y WO2007/042250, todos publicados antes de la fecha de presentación internacional pero después de la fecha de prioridad reivindicada (documentos P) divulgan compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la modulación de canales de sodio regulados por voltaje dependientes del uso. Los documentos WO2007/042239 y WO2007/042250 divulgan derivados de prolinamida y el documento WO2007/042240 divulga derivados de alfa-aminocarboxamida cuaternarios.

El objetivo de la presente invención es identificar nuevas composiciones farmacéuticas que permitan una eficacia clínica mejorada con respecto a los componentes individuales cuando se administren solos.

Un objetivo más de la presente invención es identificar nuevas composiciones farmacéuticas que permitan el uso de una dosis disminuida del ingrediente o los ingredientes activos, a fin de alcanzar un perfil de tolerabilidad mejorado, es decir, reducir los efectos secundarios.

Una solución proporcionada por la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y un bloqueador de canales del sodio que es un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido;

q es 1 o 2;

R3 y R4 son hidrógeno; o cuando q es 1, R3 y R4, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de ciclopropano;

X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y bien R6 o bien R7 es -O-R8 o -OCH2R8, en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es bien un anillo de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contienen independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) en donde bien el anillo de fenilo o bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para administración simultánea o secuencial.

En una realización, una solución proporcionada por la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y un compuesto bloqueador de canales del sodio de fórmula (I) según se definió anteriormente o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para la administración simultánea o secuencial, en donde al menos uno de ellos está en una dosis subterapéutica.

Una solución más proporcionada por la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y (5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para la administración simultánea o secuencial.

En una realización, una solución más proporcionada por la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y (5R) -5- (4-{[ (2-fluorofenil) metil]oxi}fenil) -L-prolinamida, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK1 y un compuesto bloqueador de canales del sodio de fórmula (I)

en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquil (C3-6) -alquilo (C1-6) ; o R1 y R2, junto con el nitrógeno al que están ligados, pueden formar un anillo saturado de 3, 4, 5 o 6 miembros no sustituido; q es 1 o 2; R3 y R4 son hidrógeno; o cuando q es 1, R3 y R4, junto con los átomos de interconexión, pueden formar un anillo de ciclopropano;

X es carbono o nitrógeno;

n es 0, 1 o 2, en donde, cuando está presente, cada R5 se selecciona independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3; y bien R6 o bien R7 es -O-R8 o -OCH2R8, en donde el otro R6 o R7 es hidrógeno o R5; y en donde R8 es bien un anillo 15 de fenilo o bien un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (que contienen independientemente uno o más átomos de nitrógeno, azufre u oxígeno) en donde bien el anillo de fenilo o bien el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de la lista que consiste en alquilo C1-3, halógeno, ciano, halo-alquilo (C1-3) , hidroxi, alcoxi C1-3 y haloalcoxi C1-3;

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como una preparación combinada para administración 20 simultánea o secuencial.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) es (5R) 5- (4-{