Composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.
Utilización,
* de por lo menos una estatina, la atorvastatina,
o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, enasociación con
* por lo menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:
en la que R representa , correspondiendo entonces el compuesto de fórmula (I) a la arginina,o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
estando dicho compuesto de fórmula (I) presente en una cantidad conveniente para la administración a un individuode una dosis de 1 g/día a 30 g/día, en particular de 5 g/día a 30 g/día,
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la ateroesclerosis, enparticular la ateroesclerosis primaria o secundaria.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2005/001083.
Solicitante: Université Paris Descartes.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 12, rue de l''Ecole de Médecine 75270 Paris Cedex 06 FRANCIA.
Inventor/es: COUDERC,Rémy, RASMUSEN,Carole, MARTIN,Chantal, TRICOTTET,Viviane, CYNOBER,Luc, MOINARD,Christophe.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/195 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen un grupo amino.
- A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K38/55 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Inhibidores de proteasas.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
PDF original: ES-2387890_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica y a su utilización, en particular en el marco de la lucha contra la aterosclerosis.
La aterosclerosis es la primera causa de mortalidad en los países industrializados, con más del 20% de los fallecimientos (Murray JL, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease 10 study. Lancet 1997; 349: 1269-76) . Según la OMS (1954) , la aterosclerosis es una asociación variable de recomposición de la íntima de las arterias de grueso y mediano calibre, que consiste en la formación de una placa de ateroma, es decir una acumulación local de lípidos, de glúcidos complejos, de sangre y de productos sanguíneos, de tejidos fibrosos y de depósitos calcáreos; todo ello acompañado de modificaciones de la media. Esta patología se manifiesta sólo al cabo de varios años de evolución infra-clínica. Su prevención, más aún que su tratamiento, sigue
siendo por lo tanto primordial.
La formación de la placa es una sucesión de cinco etapas (Tedgui A, Mallat Z. Formation de la plaque d'athérosclérose. Rev Prat 1999; 49: 2081-2086) :
- acumulación de LDL (Low Density Lipoprotein) en la íntima,
- oxidación de las LDL (LDLox) en la pared mediante el contacto con unas células endoteliales, unas células musculares lisas (CML) o unos macrófagos,
- reclutamiento de monocitos circulantes gracias a la inducción de moléculas de adhesión, tales como VCAM1
o ICAM1, provocada por las LDL oxidadas,
- captación de las LDLox por los macrófagos gracias a los receptores "scavenger"; así el colesterol se acumula
en los macrófagos, 30
- formación de una capa fibromuscular estabilizante, constituida por células musculares lisas y por proteínas de la matriz extracelular.
La L-arginina, aminoácido básico presente en las proteínas vegetales y animales, es indispensable para la síntesis
de las proteínas tisulares. En diferentes estudios en animales, durante una suplementación de la dieta con L-arginina (el 2% en el agua de beber, dosis que permite duplicar la concentración plasmática de arginina) , parece que ésta tiende a tener un efecto antiaterógeno. Este tratamiento parece tener también un efecto sobre la reactividad vascular. Böger et al. (Böger RH, Bode-Böger SM, Brandes RP, Phivthong-ngam L, Böhme M, Nafe R, et al. Dietar y L-Arginine reduces the progression of atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Circulation 1997; 96: 1282-1290) , así
como Behr-Roussel et al. (Behr-Roussel D, Rupin A, Simonet S, Bonhomme E, Coumailleau S, Cordi A, et al. Effect of chronic treatment with the inducible nitric oxide synthase inhibitor N-iminoethyl-L-lysine or with L-arginine on progression of coronar y and aortic atherosclerosis in hypercholesterolemic rabbits. Circulation 2000; 102: 1033-1038) ponen en evidencia una estabilización del área de la placa ateromatosa con una dieta enriquecida durante 12 a 16 semanas.
45 Las estatinas son unos potentes inhibidores de la síntesis del colesterol. Su indicación principal es la reducción del LDL-colesterol plasmático en prevención primaria o secundaria de los accidentes isquémicos cardiacos (Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348: 1079-1082) .
50 Las estatinas inhiben la HMG-CoA reductasa por competición reversible con el sustrato HMG-CoA, para el sitio activo de la enzima. Por lo tanto, causan una disminución de la síntesis del mevalonato y de sus derivados, entre los cuales está el colesterol. Por tanto, las estatinas están indicadas para el tratamiento de la aterosclerosis.
Sin embargo, hoy en día, ninguno de los tratamientos citados permite prevenir y/o tratar totalmente la aterosclerosis.
55 Un objetivo de la invención es por lo tanto proporcionar un modo de prevención y/o de tratamiento más eficaz de la aterosclerosis.
La presente invención se desprende en particular de la demostración de un efecto sinérgico inesperado de la 60 asociación de una estatina y de la L-arginina en el marco de la prevención y/o del tratamiento de la aterosclerosis.
Así, la presente invención se refiere a la utilización
* de por lo menos una estatina, la atorvastatina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en 65 asociación con
* por lo menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:
en la que R representa
correspondiendo el compuesto de fórmula (1) a la arginina 10
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la aterosclerosis, en particular de la aterosclerosis primaria o secundaria.
La hipertensión, la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer, presentan un componente vascular relacionado con una disfunción endotelial que puede ser compensada por la asociación sinérgica de un compuesto de fórmula (I) y de estatina, en particular por la asociación sinérgica argininaestatina, según la invención.
La expresión "en asociación" significa que la estatina y el compuesto de fórmula (I) están presentes ambos de manera independiente en los medicamentos según la invención, en los que no están en ningún caso unidos entre sí, ya sea a través de enlaces débiles, tales como unas interacciones electroestáticas, para formar una sal por ejemplo,
o a través de enlaces fuertes, tales como unos enlaces covalentes.
Como se entiende en la presente memoria, el término "estatina" designa un compuesto que pertenece a la clase de los inhibidores de HMG-CoA reductasa. En particular, el término estatina no corresponde en ningún caso a un derivado de aminoácido procedente de la pepstatina y que tiene unas propiedades de inhibición de la renina.
Por otra parte, ventajosamente, el compuesto de fórmula general (I) , en particular la arginina, se utiliza como adyuvante para aumentar los efectos de las estatinas en el marco de la preparación de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la aterosclerosis, en particular de la aterosclerosis primaria o secundaria, de la hipertensión, de la diabetes o de las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer.
Según un modo de realización preferido de la invención, la estatina se selecciona de entre el grupo que comprende la atorvastatina.
Atorvastatina
Según un modo de realización particularmente preferido de la invención, la estatina es la atorvastatina.
Según otro modo de realización preferido de la invención, el compuesto de fórmula (I) corresponde al isómero L. 45 Según aún otro modo de realización preferido de la invención, R representa
correspondiendo el compuesto de fórmula (I) entonces a la arginina, en particular a la L-arginina.
La invención se refiere más particularmente a la utilización tal como se ha definido anteriormente, de una estatina, en particular de atorvastatina, en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de aproximadamente 5 mg/d a aproximadamente 80 mg/d.
La invención se refiere asimismo más particularmente a la utilización, tal como se ha definido anteriormente, de un compuesto de fórmula (I) , en particular de L-arginina, en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de 1 g/día a 30 g/día, en particular de 5 g/día a 30 g/día.
De manera ventajosa, las dosis de L-arginina inferiores a 5 g/d son convenientes particularmente para los niños.
La invención se refiere asimismo muy particularmente a la utilización, tal como se ha definido anteriormente, de L-arginina en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de por lo menos 10 g/día.
En un modo de realización particular, la invención se refiere a la utilización, tal como se ha definido anteriormente, de L-arginina, en una cantidad... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Utilización,
* de por lo menos una estatina, la atorvastatina, o de una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en asociación con
* por lo menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:
en la que R representa
, correspondiendo entonces el compuesto de fórmula (I) a la arginina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
estando dicho compuesto de fórmula (I) presente en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de 1 g/día a 30 g/día, en particular de 5 g/día a 30 g/día,
para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la ateroesclerosis, en 20 particular la ateroesclerosis primaria o secundaria.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) corresponde al isómero L.
3. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 2, de atorvastatina en una cantidad conveniente para la 25 administración a un individuo de una dosis de 5 mg/d a 80 mg/d.
4. Utilización, según la reivindicación 1, de L-arginina, en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de por lo menos 10 g/día.
5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento conveniente para una administración por vía oral.
6. Utilización según la reivindicación 5, para la preparación de un medicamento que se presenta en forma de polvo
para diluir, de tableta, de bolsita, de comprimido, de cápsula, o de cualquier otra forma galénica aceptable. 35
7. Producto que contiene
* por lo menos una estatina, la atorvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y 40 * por lo menos un compuesto de fórmula (I) siguiente:
en la que R representa
, correspondiendo entonces el compuesto de fórmula (I) a la arginina, 45
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
estando dicho compuesto de fórmula (I) presente en una cantidad conveniente para la administración a un individuo de una dosis de 1 g/día a 30 g/día, en particular de 5 g/día a 30 g/día, 50 como productos de combinación para un uso simultáneo, separado o espaciado en el tiempo, en el marco del
tratamiento de la ateroesclerosis, en particular de la ateroesclerosis primaria o secundaria.
8. Productos según la reivindicación 7, en los que el compuesto de fórmula (I) corresponde al isómero L.
9. Productos según una de las reivindicaciones 7 y 8, convenientes para la administración a un individuo de una dosis de 5 mg/d a 80 mg/d de atorvastatina.
10. Productos según la reivindicación 8, que convienen para la administración a un individuo de una dosis de L-arginina de por lo menos 10 g/día.
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