Composición para estabilizar ácido hialurónico.

Una solución estabilizada, que comprende

a. mayor que alrededor de 0,

3 por ciento en peso de al menos acido hialurónico; y

b. al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosfónico en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso; y

c. agua.

Composición para estabilizar acido hialurónico La presente invención crea composiciones y metodos para reducir la velocidad de descomposición del acido hialurónico a concentraciones por encima de 0, 3%. Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) . Estas composiciones biocompatibles son especialmente utiles en el ambito oftalmico.

Antecedentes de la invencion Ambito de la invencion Esta invención se refiere ampliamente a composiciones y metodos para estabilizar acido hialurónico o las sales del mismo a concentraciones por encima de 0, 3%. En una realización preferida, la invención se refiere a la estabilización de hialuronato s6dico en composiciones oftalmicas.

Descripcion de la tecnica relacionada Los poli (acidos carboxflicos) y las sales de los mismos se conocen por ser utiles en gotas oculares para tratar el sfndrome del ojo seco. Por ejemplo, el acido hialurónico se usa en soluciones o mezclas oftalmicas para este fin. Un ejemplo de un hialuronato s6dico disponible comercialmente es 8S5111, disponible de Fermentch.

Tfpicamente, los poli (acidos carboxflicos) , tales como el hialuronato s6dico, se descomponen o se alteran de otra forma durante periodos de almacenamiento extensos. Por ejemplo, segun se degrada el hialuronato, disminuye la distribución del peso molecular del polímero. La descomposición de este ingrediente reduce la eficacia de la composición, finalmente hasta un punto en el que la composición ya no se considera suficientemente eficaz para su uso pretendido. Por lo tanto, existen problemas de vida util de almacenamiento con las composiciones, lo mas notablemente composiciones oftalmicas tamponadas que incluyen poli (acidos carboxflicos) . De acuerdo con esto, hay una necesidad de reducir la velocidad de descomposición de los poli (acidos carboxflicos) y de aumentar la vida util de almacenamiento de composiciones que incluyen estos materiales.

La patente de Estados Unidos nO 5.576.028, expedida a Marlin el al., ensefa a reducir la velocidad de descomposición del peróxido de hidr6geno. Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) . Estas composiciones biocompatibles estan descritas como que son especialmente utiles en el ambito oftalmico. Aunque se describen soluciones de peróxido de hidr6geno estabilizadas que contienen poli (acidos carboxflicos) a concentraciones mucho menores que 0, 3%, no hay ensefanza o sugerencia de poli (acidos carboxflicos) a 0, 3% o mayor ni de que tales poli (acidos carboxflicos) esten estabilizados.

La patente de Estados Unidos nO 5.858.996, expedida a Tsao, ensefa a reducir la velocidad de descomposición de aumentadores de la viscosidad, tales como poli (acidos acrflicos) - pero no poli (acidos carboxflicos) . Las composiciones incluyen al menos un agente quelante fuerte y estable, preferiblemente un compuesto organofosforoso, tal como dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) . Estas composiciones biocompatibles estan descritas como que son especialmente utiles en el ambito oftalmico.

Los hialuronatos disponibles comercialmente para uso en cirugfa oftalmica son los siguientes:

a. HEALON® - cada ml de HEALON contiene 10 mg de hialuronato s6dico, 8, 5 mg de cloruro s6dico, 0, 28 mg de dihidrogenofosfato dis6dico dihidrato, 0, 04 mg de dihidrogenofosfato s6dico hidrato y c. s. de agua para inyección USP.

b. AMVISC® - cada ml de AMVISC contiene 10 mg de hialuronato s6dico ajustado para dar aproximadamente

40.000 centistokes, 9, 0 mg de cloruro s6dico y agua esteril para inyección USP c.s.

c. VISCOAT® - cada ml de solución de VISCOAT contiene no mas de 40 mg de sulfato de condroitina s6dico, 30 mg de hialuronato s6dico, 0, 45 mg de dihidrogenofosfato s6dico hidrato, 2, 00 mg de hidrogenofosfato dis6dico, 4, 3 mg de cloruro s6dico (con agua para inyección de calidad USP, c.s.) .

Ninguno de estos tres productos contiene un estabilizador, en particular un agente quelante fuerte. Sin estos estabilizadores existe el potencial para la degradación del acido hialurónico y la subsiguiente perdida de eficacia protectora.

Sumario de la invencion Una realización de la invención es una composición tamponada estabilizada que incluye al menos acido hialurónico o sal del mismo a una concentración mayor que 0, 3%, y al menos un agente quelante fuerte (por ejemplo, un agente quelante que contenga un acido fosf6nico) capaz de formar complejo con cantidades en trazas de iones metalicos catalfticos libres. Se cree que el agente quelante forma complejo con cantidades en trazas de iones metalicos, reduciendo por ello la concentración de ion metalico libre. Esta reducción en la concentración de ion metalico libre

reduce la velocidad de descomposición del poli (acido carboxflico) . Las composiciones, que son especialmente utiles en el ambito oftalmico, exhiben vida util de almacenamiento aumentada.

De acuerdo con esto, en un aspecto, la presente invención se refiere a una solución estabilizada que comprende:

(a) mayor que alrededor de 0, 3 por ciento en peso de al menos acido hialurónico y sales del mismo y mezclas del mismo; y

(b) al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosf6nico en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso; y

(c) agua.

Otra realización de la invención es un metodo de estabilizar acido hialurónico a una concentración mayor que 0, 3%. El metodo implica crear una composición oftalmicamente compatible que incluye acido hialurónico, afadir un agente quelante fuerte (por ejemplo, uno que contenga acido fosf6nico) a la composición, y dejar que el agente quelante forme complejo con los iones metalicos catalfticos libres en la composición. La composición exhibe una velocidad de descomposición que es menor que la velocidad de descomposición de una composición que no incluya un agente quelante fuerte. Por lo tanto, la composición resultante tiene una vida util de almacenamiento mejorada.

Asf, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un metodo de estabilizar una composición de acido hialurónico, que comprende la etapa de preparar dicha composición de acido hialurónico que incluye alrededor de 1 hasta 10 por ciento en peso de acido hialurónico o sales o mezcla del mismo y al menos un agente quelante fuerte y estable de amino-tri (acido alquilen-inferior-fosf6nico) en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso, en la que dicho agente quelante es capaz de formar complejo con iones metalicos catalfticos libres para producir una composición con complejos de ion metalico y por lo cual reduciendo la velocidad de descomposición del acido hialurónico en dicha composición.

Aun otra realización de la presente invención es una composición que tiene una concentración de ion metalico libre menor que una cantidad que producira descomposición sustancial del acido hialurónico durante un periodo de almacenamiento de un afo a temperatura ambiente.

Tambien se describe en esta un metodo de llevar a cabo cirugfa en un ojo que incluye emplear la composición de acido hialurónico de la presente invención durante la realización de dicha cirugfa.

Descripcion de las realizaciones preferidas Las soluciones de la presente invención incluyen acido hialurónico a una concentración mayor que 0, 3%, un tampón y un estabilizador. Preferiblemente, la concentración del acido hialurónico es mayor que 0, 8%. Un grupo preferido de soluciones son aquellas que son oftalmicamente aceptables, es decir, aquellas que no producen irritación o dafo sustanciales cuando se ponen en contacto con el ojo, el tejido ocular o los fluidos circundantes. Las soluciones oftalmicas preferidas son aquellas que son acuosas.

"Peso molecular" de un material polimerico, como se usa en esta, se refiere al pesomolecular promedio numerico, a menos que se indique específicamente de otra forma o a menos que las condiciones de ensayo indiquen otra forma.

Los estabilizadores preferidos de la presente invención son un grupo de agentes quelantes que tienen grupos acido fosf6nico o fosfonato. Un grupo preferido de agentes quelantes es los organofosfonatos, particularmente amino tri (acidos alquilen-inferior-fosf6nicos) . Una variedad de tales agentes quelantes esta disponible comercialmente de Monsanto Company, St. Louis, Mo., y se venden bajo la marca... [Seguir leyendo]

1. Una solución estabilizada, que comprende

a. mayor que alrededor de 0, 3 por ciento en peso de al menos acido hialurónico; y

b. al menos un agente quelante fuerte y estable que tiene al menos un grupo acido fosf6nico en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso; y

c. agua.

2. Una composición de la reivindicación 1, en la que dicha composición es oftalmicamente compatible.

3. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha solución esta sustancialmente libre de peróxido de hidr6geno y fuentes de peróxido de hidr6geno.

4. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de dicho acido hialurónico es al menos 0, 8%.

5. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de dicho acido hialurónico es al menos 1%.

6. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste en dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) ; hexametilendiamina-tetra (acido metilenfosf6nico) ; etilendiamina-tetra (acido metilenfosf6nico) ; aminotrimetilenfosfonatos; y sus mezclas.

7. Una composición de la reivindicación 6, en la que dicho agente quelante es dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) .

8. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas hasta alrededor de 2 por ciento en peso de un tampón.

9. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas 0, 6 hasta 1, 2 por ciento en peso de un aumentador de la tonicidad.

10. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho acido hialurónico tiene un peso molecular promedio de al menos 750.000.

11. Una composición de la reivindicación 10, en la que dicho acido hialurónico tiene un peso molecular promedio de al menos 1.200.000.

12. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende ademas un agente farmaceuticamente activo.

13. Una composición de la reivindicación 12, en la que dicho agente farmaceuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en agentes mióticos, agentes midrfaticos y agentes anestesicos.

14. Una composición de la reivindicación 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente miótico seleccionado del grupo queconsiste en pilocarpina, isopilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, nitrato de pilocarpina, hidrocloruro de isopilocarpina, nitrato de isopilocarpina, carbacol, fisostigmina, sulfato de fisostigmina, sulfito de fisostigmina, bromuro de demecario, yoduro de ecotiofato y cloruro de acetilcolina.

15. Una composición de la reivindicación 13 o 14, en la que dicho agente miótico se selecciona del grupo que consiste en miembros de la familia de compuestos de pilocarpina e isopilocarpina.

16. Una composición de la reivindicación 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente midriatico seleccionado del grupo que consiste en atropina, sulfato de atropina, hidrocloruro de atropina, metilbromuro de atropina, metilnitrato de atropina, atropina Hyperduric, N-6xido de atropina, fenilefrina, hidrocloruro de fenilefrina , hidroxianfetamina, hidrobromuro de hidroxianfetamina, hidrocloruro de hidroxianfetamina, yoduro de hidroxianfetamina, ciclopentolato, hidrocloruro de ciclopentolato, homatropina, hidrobromuro de homatropina, hidrocloruro de homatropina, metilbromuro de homatropina, escopolamina, hidrobromuro de escopolamina, hidrocloruro de escopolamina, metilbromuro de escopolamina, metilnitrato de escopolamina, N-oxido de escopolamina, tropicamida, hidrobromuro de tropicamida e hidrocloruro de tropicamida.

17. Una composición de la reivindicación 16, en la que dicho agente midriatico se selecciona del grupo que consiste en miembros de la familia la atropina y la familia de compuestos de fenilefrina.

18. Una composición de la reivindicación 13, en la que dicho agente farmaceuticamente activo es un agente anestesico seleccionado del grupo que consiste en lidocafna, proparacafna, tetracafna, fenacafna, naepafna, cocafna, betoxicafna, bupivacafna, butacafna, butanillcafna, butoxicafna, carticafna, ciclometicafna, dibucafna, dimetocafna, etidocafna, formcafna, hexilcafna, hidroxitetracafna, leucinocafna, mepivacafna, meprilcafna, metabutoxicafna, mirtecafna, octacafna, ortocafna, oxetazina, paretoxicafna, piperocafna, piridocafna, pfilocafna,

procafna, propanocafna, propipocafna, propoxicafna, pseudocafna, pirrocafna, ropivacafna, tolilcafna, tricafna y trimecafna.

19. Una composición de la reivindicación 18, en la que dicho agente anestesico se selecciona del grupo que consiste en lidocafna, proparacafna y tetracafna.

20. Un metodo de estabilizar una composición de acido hialurónico, que comprende la etapa de preparar dicha composición de acido hialurónico que incluye alrededor de 1 hasta 10 por ciento en peso de acido hialurónico o sales o mezcla del mismo y al menos un agente quelante fuerte y estable de amina-tri (acido alquilen-inferiorfosf6nico) en una cantidad desde 0, 0001 hasta 0, 1 por ciento en peso, en la que dicho agente quelante es capaz de formar complejos con iones metalicos catalfticos libres para producir una composición con complejos de ion metalico y por ello reduciendo la velocidad de descomposición del acido hialurónico en dicha composición.

21. Un metodo de la reivindicación 20, en la que dicho agente quelante se selecciona del grupo que consiste en dietilentriamina-penta (acido metilenfosf6nico) ; hexametilendiamina-tetra (acido metilenfosf6nico) ; etilendiamina-tetra (acido metilenfosf6nico) ; aminotrimetilenfosfonatos; y sus mezclas.

22. Un metodo de la reivindicación 21, en la que dicho agente quelante es dietilentriamina-penta (acido 15 metilenfosf6nico) .