Composición farmacéutica que comprende S-nitrosoglutatión y un polisacárido.

Composición farmaceutica caracterizada porque comprende S-nitrosoglutatión (GSNO) y un polisacarido,

junto con polímeros de poli (alcohol vinflico) (PVA) y polietilenglicol (PEG) y uno o mas aditivo (s) farmaceuticamente aceptables.

Composición farmaceutica que comprende S-nitrosoglutatión y un polisacarido Campo de la invención La invención se refiere principalmente a composiciones farmaceuticas que comprenden S-nitrosoglutatión (GSNO) y uno o mas polímero (s) de tipo polisacarido junto con uno o mas polímero (s) y aditivo (s) farmaceuticamente aceptados. La invención esta basada en el descubrimiento de que polímeros de tipo polisacarido (tales como el chitosan) son capaces de estabilizar el de otro modo altamente labil GSNO.

Estado de la tecnica La vasoconstricción que se desarrolla durante alteraciones microcirculatorias, que aumenta la susceptibilidad a la trombosis, y la acumulación de radicales libres que se han liberado en ciertos problemas metabólicos causan un dano tisular complejo que conduce a una disminución en el potencial de curación de heridas y a ulceración crónica en varios casos [Greenman et al., 2005, Lancet, 366, 1711-7; Sigaudo-Roussel et al., 2004, Diabetes, 53, 1564-9; Veves et al., 1998, Diabetes, 47, 457-63; Hile y Veves, 2003, Curr. Diab. Rep., 3, 446-51; Nikolovska et al., 2005, Acta Dermatovenerol Croat, 13, 242-6]. Estan disponibles numerosos medicamentos dermatológicos para tratar las alteraciones microcirculatorias que se desarrollan en, p.ej., la diabetes o la vasoconstricción. De manera caracterfstica, estas composiciones contienen aceites esenciales (p.ej. romero) y otros ingredientes activos no específicos que tienen una eficacia no verificada clfnicamente. Segun resultados experimentales, el 6xido nftrico (NO) puede afectar de manera beneficiosa a la alteración microcirculatoria [Cals-Grierson y Ormerod, 2004, Nitric Oxide, 10, 179-93]. El NO es un compuesto gaseoso rapidamente reactivo, que tiene -entre otros- un efecto relajante de los musculos lisos, y que se usa como inhalante en fisioterapia. Debido a su consistencia, el NO apenas se puede usar con fines dermatológicos, sin embargo, la observación clfnica confirma su eficacia para tratar ulceras que no curan [Miller et al., 2004, J. Cutan. Med. Surg., 8, 233-8]. Alternativamente, usando compuestos donadores de NO, tales como nitroprusiato de sodio, se pueden transferir cantidades terapeuticamente eficaces de NO a la epidermis, sin embargo, la administración de estos compuestos esta acompanada de varios problemas nuevos que hacen diffcil su aplicación. A saber, la mayoría de los donadores de NO liberan no sólo NO, sino tambien otras especies de nitrógeno reactivas que pueden ser daninas para los tejidos durante la aplicación a largo plazo. Un problema mas importante surge del hecho de que la degradación de los donadores de NO es muy rapida, por consiguiente no se conocen composiciones para el aumento de la corriente sangufnea que tengan una estabilidad adecuada y un efecto vasodilatador local predecible. En tercer lugar, mediante su absorción a traves de la piel, las composiciones donadoras de NO que se degradan lentamente alcanzan la circulación sistemica y ejercen su efecto en tejidos lejos del area tratada, lo que no es preferible.

Ciertos estudios científicos ya han sido dirigidos a usar el sustrato de la NO sintasa, es decir, L-arginina, en el tratamiento de alteraciones microcirculatorias [Fossel, 2004, Diabetes Care, 27, 284-5]. El sistema de la NO sintasa en sí es necesario para que la L-arginina ejerza su actividad, sin embargo, es caracterfstico el dano de este sistema enzimatico a la alteración microcirculatoria. Adicionalmente, la L-arginina es tambien un sustrato de otras enzimas competentes con la NO sintasa diferentes, tales como argininasa, arginina descarboxilasa, etc. Por tanto, en base a lo anterior, obviamente es mas preferible administrar el NO al sistema circulatorio local que la aplicación de su precursor.

En medicina se usan ampliamente parches para la piel que contienen nitrato, y sus efectos estan basados en parte en su rasgo donador de NO. Sin embargo, el nitrato, considerado como un precursor del agente vasodilatador (NO) , es transferido a la circulación sistemica, sin un aumento en la circulación sangufnea de la superficie de la piel directamente expuesta. El efecto deseado de un donador de NO para tratar una alteración microcirculatoria es justo el opuesto a ello: debe generar vasodilatación local sin ejercer efectos sistemicos significativos.

Se conocen numerosas patentes donde se usa un compuesto donador de NO en composiciones t6picas que liberan mon6xido de nitrógeno a una velocidad deseada. Por ejemplo, la patente de EE.UU. 6.287.601 B1 describe una formulación en la que se usa nitroglicerina, hidroxilamina, nitroprusiato, nitrato o azida como compuestos donadores de NO en combinación con un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) . La patente de EE.UU. 5.519.020 describe el uso de un aducto de 6xido de nitrógeno/polímero insoluble en agua, donde el polímero podría ser, p.ej., polietilenimina-celulosa. La patente de EE.UU. 7.048.951 B1 B2 describe que se mezcla nitrito de sodio en polvo, acido asc6rbico y preferiblemente acido maleico, y la mezcla obtenida libera mon6xido de nitrógeno cuando es expuesta al agua.

Se conocen varias realizaciones donde una matriz basada en polímero comprende mon6xido de nitrógeno unido ffsicamente o químicamente. La patente de EE.UU. 5.994.444 describe que un polímero biológicamente degradable (preferiblemente poli (acido L-lactico) ) es impregnado con un compuesto donador de 6xido de nitrógeno, preferiblemente con un compuesto de nitrito inorganico. La patente de EE.UU. 5.770.645 2 describe polímeros que son derivatizados con el grupo -NOx, que es capaz despues de liberar NO.

El NOlabs (Helsinborg, Suecia) present6 varias solicitudes (solicitudes de patente internacional WO 2006/08491114) donde se usa mon6xido de nitrógeno para el tratamiento de diferentes enfermedades, que incluyen ulcera y

neuropatfa diabeticas. En estas enfermedades se usan polímeros que liberan NO para obtener la liberación de NO deseada. Preferiblemente, se usa un derivado de NO de polietilenimina lineal (L-PEI-NO) . En la descripción general se hace referencia al chitosan como un tipo de ciertos polímeros que pueden ser derivatizados con NO. Ademas, se hace referencia a los polisacaridos sólo como soportes inertes para los polímeros que liberan NO (p.ej., solicitud de patente internacional WO 2006/084912, pags. 11-12) .

Estudios de investigación verifican que un compuesto de nitrosotiol end6geno, el GSNO, que es un donador de NO natural, es particularmente adecuado para la preparación de composiciones vasodilatadoras locales (Sogo et al., 2000, Br. J. Pharmacol., 131, 1236-44) . Durante la descomposición del GSNO se genera NO y glutatión reducido, con un conocido efecto antioxidante. Debido a sus efectos vasodilatadores e inhibitorios de la agregación plaquetaria, el NO penetrado en la circulación local mejora la circulación de la sangre en la piel e inhibe la formación de trombos [Khan et al., 2005, J. Cereb. Blood Flow Metab., 25, 177-92; Kuo et al., 2004, J. Surg. Res., 119, 92-9; Sogo et al., 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun., 279, 412-9]. Sin embargo, su aplicabilidad es limitada, dado que en disoluciones acuosas la vida media de este compuesto es muy corta, sólo 5, 5 horas.

La estabilidad del GSNO podría ser mejorada significativamente usando vehículos farmaceuticamente conocidos. El poli (etilenglicol) , la poli (vinilpirrolidona) o el poli (alcohol vinflico) son adecuados para disminuir la velocidad de degradación del GSNO, principalmente formando puentes de hidr6geno [A. B. Seabra et al., mayo de 2005, J. Pharm. Sci., 95, No. 5, 994-1003; A. B. Seabra, M. G. de Oliveira, 2004, Biomaterials, 25, 3773-82; Seabra et al., 2004, Nitric Oxide, 11, 263-72]. Sin embargo, estos metodos no son suficientes para generar una composición estable apropiada para la practica medica cotidiana, dado que la vida media del agente a temperatura ambiente o a 4°C podría ser alargada sólo durante unos días.

El documento US 2002/0002136 describe composiciones de glutatión (GSH, GSSH) o nitrosoglutatión o ester monoalquílico de glutatión con un policatión tal como chitosan.

El papel de los puentes de hidr6geno estabilizantes tambien es enfatizado en la patente de EE.UU. 7.015.347 B2, donde se reivindicaron compuestos que tienen grupos OH o SH intramoleculares capaces de estabilizar el grupo S-NO.

Adicionalmente, tambien se conocen macromoleculas donadoras de NO que contienen grupos S-NO unidos covalentemente a una estructura de polietilenglicol [Seabra et al., Spt-Oct de 2005, Biomacromolecules, 6 (5) , 251220].

Sólo una publicación describe que se administraron hidrogeles que comprendían... [Seguir leyendo]

1. Composición farmaceutica caracterizada porque comprende S-nitrosoglutatión (GSNO) y un polisacarido, junto con polímeros de poli (alcohol vinflico) (PVA) y polietilenglicol (PEG) y uno o mas aditivo (s) farmaceuticamente aceptables.

2. Composición farmaceutica segun la reivindicación 1, caracterizada porque el polisacarido es chitosan.

3. Composición farmaceutica segun la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la composición es un gel acuoso.

4. Composición farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la composición se formula en una forma liofilizada.