Composicion farmacéutica estable para la administración optimizada de un inhibidor de la unión del VIH.

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido que comprende el profármaco de éster de fosfato de un inhibidor de la unión del VIH 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,

2,4-triazol-1-il)-1-[(fosfonooxi)metil]-1Hpirrolo[ 2,3-c]piridin-3-il]-1,2-dioxoetil]-piperazina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad hidratada de al menos aproximadamente 100 cP, que proporciona un absorción sostenida deseada del compuesto parental cuando se administra a seres humanos, proporciona estabilidad del profármaco contra fosfatasa alcalina mientras que todavía está contenido dentro de la forma de dosificación bajo condiciones post-administración y en la que dicha composición no contiene ningún inhibidor de enzima y dicha HPMC está presente en dicha composición en una cantidad del 10-50 % en peso.

Composición farmacéutica estable para la administración optimizada de un inhibidor de la unión del VIH

Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación de comprimido que proporciona un perfil farmacocinético (PC) apropiado para el tratamiento de infección por el VIH, y más particularmente a una formulación de liberación sostenida altamente estable que contiene un inhibidor de la unión del VIH e hidroxipropilmetilcelulosa sin inhibidores de enzima que es eficaz contra el VIH.

Antecedentes de la invención La infección por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana-1) sigue siendo un problema médico importante, con casi 45 millones de personas infectadas mundialmente a finales del 2007. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) ha aumentado rápidamente. En 2005, por ejemplo, se informó de aproximadamente 5, 0 millones de nuevas infecciones, y 3, 1 millones de personas murieron del SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (RT) o combinaciones de una sóla píldora autorizadas: zidovudina (o AZT o Retrovir®) , didanosina (o Videx®) , estavudina (o Zerit®) , lamivudina (o 3TC o Epivir®) , zalcitabina (o DDC o Hivid®) , succinato de abacavir (o Ziagen®) , sal de Tenofovir disoproxil fumarato (o Viread®) , emtricitabina (o FTC o Emtriva®) , Combivir® (contiene -3TC más AZT) , Trizivir® (contiene abacavir, lamivudina y zidovudina) , Epzicom® (contiene abacavir y lamivudina) , Truvada® (contiene Viread® y Emtriva®) ; inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: nevirapina (o Viramune®) , delavirdina (o Rescriptor®) y efavirenz (o Sustiva®) , Atripla® (Truvada® + Sustiva®) y etravirina, e inhibidores peptidomiméticos de proteasas o formulaciones autorizadas: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra® (lopinavir y Ritonavir) , darunavir, atazanavir (Reyataz®) y tipranavir (Aptivus®) , e inhibidores de integrasas tales como raltegravir (Isentress®) , e inhibidores de la entrada tales como enfuvirtida (T-20) (Fuzeon®) y maraviroc (Selzentr y ®) .

Además, los inhibidores de la unión del VIH son una subclase novedosa de compuestos antivíricos que se unen a la glicoproteína de superficie del VIH gp120 e interfieren con la interacción entre la proteína de la superficie gp 120 y el receptor de células huésped CD4. Por tanto, impiden que el VIH se una al linfocito T de CD4 humanas y bloquean la replicación del VIH en la primera etapa del ciclo de vida del VIH. Las propiedades de los inhibidores de la unión del VIH se han mejorado en un esfuerzo por obtener compuestos con utilidad y eficacia maximizada como agentes antivíricos.

En particular, un compuesto inhibidor de la unión del VIH ha mostrado ahora una habilidad considerable contra el VIH. Este compuesto se conoce como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina. Se expone y se describe en el documento US 20050209246. El compuesto se representa por la siguiente fórmula:

El compuesto anterior es el profármaco del éster de fosfato del siguiente compuesto parental, 1- (4-benzoil-piperazin1-il) -2-[4-metoxi-7- (3-metil-[1, 2, 4] triazol-1-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-etano-1, 2-diona, que se expone y se describe en el documento U.S. 7.354.924

El profármaco del éster de fosfato está diseñado para ser hidrolizado por fosfatasa alcalina endógena al compuesto parental inmediatamente antes de la absorción. La fosfatasa alcalina está presente en tanto un estado unido como 2 5

sin unir en el intestino delgado y grueso. Si la enzima sin unir en el medio intestinal o colónico es capturada en una forma de dosificación de liberación sostenida tal como un comprimido de matriz, la enzima podría producir teóricamente in situ la hidrólisis prematura del profármaco. Si el profármaco se hidroliza dentro del comprimido, esto podría prevenir la posterior absorción adecuada del compuesto parental por el cuerpo. Esto podría significar a su vez un aumento de la dosificación o peor, el fracaso de la terapia.

Por tanto, lo que se necesita en la materia es una forma de dosificación que contenga el compuesto de profármaco inhibidor de la unión del VIH 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1Hpirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina. Esta formulación debe ser estable y adecuada para liberación sostenida, y de manera deseable no contener inhibidores de enzima, y todavía proteger el compuesto de profármaco de la hidrólisis dentro de la forma de dosificación tras la administración por vía oral. También se necesitan nuevos procedimientos de tratamiento contra la infección por el VIH usando una forma de comprimido estable del compuesto de profármaco anteriormente identificado.

Resumen de la invención La invención proporciona una composición farmacéutica, un comprimido que contiene el compuesto 1-benzoil-4-[2[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 100 cP, en la que la composición no contiene ningún inhibidor de enzima y tal HMPC está presente en tal composición en una cantidad del 10-50 % en peso.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene el compuesto de profármaco de éster de fosfato 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]1, 2-dioxoetil]-piperazina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 100 cP, en la que la composición no contiene ningún inhibidor de enzima y protege al profármaco de la conversión prematura en el compuesto parental antes y después de la administración.

En otra realización se proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en el compuesto 1benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]piperazina, HPMC que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 2000 cP, celulosa microcristalina, dióxido de silicio y estearato de magnesio, en la que la composición no contiene ningún inhibidor de enzima.

En este documento también se proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en el compuesto 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]1, 2-dioxoetil]-piperazina, HPMC que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 3000 cP, celulosa microcristalina, dióxido de silicio y estearato de magnesio, en la que la composición no contiene ningún inhibidor de enzima, y adicionalmente en la que el compuesto dentro de la composición es sustancialmente resistente a la hidrólisis por la enzima fosfatasa alcalina.

Adicionalmente se proporciona un procedimiento para tratar un mamífero infectado por el virus del VIH que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz antivírica de una o más de las composiciones expuestas anteriormente.

Además, se expone un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar el compuesto 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]1, 2-dioxoetil]-piperazina junto con HPMC que tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 2000 cP en ausencia de cualquier inhibidor de enzima.

La presente invención se refiere a estos, además de a otros fines importantes, descritos en lo sucesivo.

La composición de la invención según sus diversas realizaciones permitirá la liberación sostenida del profármaco del inhibidor de la unión del VIH tanto in vitro como in vivo. Además, la composición de la invención protegerá al profármaco del inhibidor de la unión del VIH dentro de la forma de dosificación de la hidrólisis enzimática. El perfil de liberación in vivo resultante conducirá a un perfil de plasma-tiempo optimizado. El mecanismo de protección parece ser complejo y está relacionado con la formulación como un todo, y no sólo con uno de los excipientes.

Descripción detallada de las realizaciones El compuesto inhibidor de la unión del VIH conocido como 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il)... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en forma de un comprimido que comprende el profármaco de éster de fosfato de un inhibidor de la unión del VIH 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-[ (fosfonooxi) metil]-1Hpirrolo[2, 3-c]piridin-3-il]-1, 2-dioxoetil]-piperazina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) que tiene una viscosidad hidratada de al menos aproximadamente 100 cP, que proporciona un absorción sostenida deseada del compuesto parental cuando se administra a seres humanos, proporciona estabilidad del profármaco contra fosfatasa alcalina mientras que todavía está contenido dentro de la forma de dosificación bajo condiciones post-administración y en la que dicha composición no contiene ningún inhibidor de enzima y dicha HPMC está presente en dicha composición en una cantidad del 10-50 % en peso.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho compuesto está presente en dicha composición en una cantidad de.

20. 90 % en peso.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de.

5. 85 % en peso.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicho compuesto está presente en una cantidad de.

6. 75 % en peso.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha HPMC está presente en una cantidad del 15-40 % en peso.

6. La composición de la reivindicación 5, en la que dicha HPMC está presente en una cantidad de.

2. 30 % en peso.

7. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha HPMC tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 2000 cP, al menos aproximadamente 3000 cP o al menos aproximadamente 4000 cP.

8. La composición de la reivindicación 1 que comprende además uno o más excipientes adicionales seleccionados del grupo que consiste en celulosa microcristalina, dióxido de silicio y estearato de magnesio.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que dichos excipientes adicionales están presentes en una cantidad del 15 % en peso de dicha composición.

10. La composición de la reivindicación 1, en la que dicha viscosidad de la HMPC no supera aproximadamente

120.000 cP.

11. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho compuesto está en forma de una sal de Tris.

12. La composición de la reivindicación 1 útil para tratar infección por VIH, que comprende adicionalmente una cantidad eficaz antivírica de un agente de tratamiento contra el SIDA seleccionado del grupo que consiste en:

(a) un agente antivírico contra el SIDA;

(b) un agente antiinfeccioso;

(c) un inmunomodulador; y

(d) otro inhibidor de la entrada del VIH.

13. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica en forma de un comprimido que comprende mezclar el compuesto 1-benzoil-4-[2-[4-metoxi-7- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -1-