Composición de polvo seco que comprende partículas co-molidas con chorro para inhalación pulmonar.

Un procedimiento de fabricación de partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica para inhalación pulmonar,

comprendiendo el procedimiento la molienda de chorro de partículas activas en presencia de partículas de material de aditivo de forma que el material de aditivo reviste las partículas activas, en el que el material de aditivo comprende un amino ácido, un estearato de metal o un fosfolípido.

Composición de polvo seco que comprende partículas co-molidas con chorro para inhalación pulmonar La presente invención se refiere a partículas y a procedimientos de preparación de partículas. En particular, la invención se refiere a procedimientos para la preparación de partículas que comprenden un material farmacéuticamente activo y un material de aditivo, para inhalación pulmonar, comprendiendo los procedimientos un procedimiento de co-molienda de chorro.

El pulmón proporciona un objetivo obvio para la administración local de formulaciones cuyo objetivo es la cura o el alivio de enfermedades respiratorias o pulmonares, tales como fibrosis quística (CF) , asma, cáncer de pulmón, etc. el pulmón también proporcionar una ruta para la administración de formulaciones de acción sistémica al torrente sanguíneo, por ejemplo, para la administración de agentes activos que no resultan apropiados para ingestión oral, tales como agentes que se pueden degradar en el tracto digestivo antes de que produzca la absorción, y los que requieren un comienzo extremadamente rápido de su acción terapéutica.

Se conoce la administración de agentes terapéuticamente activos a pacientes en forma de partículas finas, secas (partículas activas) , por ejemplo, por medio de administración pulmonar de una composición de medicamento en forma de partículas que es inhalada por el paciente. Dispositivos conocidos para la administración de fármacos al sistema respiratorio incluyen inhaladores de dosificación controlada presurizados (pMDIs) e inhaladores de polvo seco (DPIs) .

El tamaño de las partículas activas es de gran importancia a la hora de determinar el punto de absorción en el pulmón. Con el fin de que las partículas sean transportadas a la partes profundas de los pulmones, deben ser muy finas, por ejemplo, tener un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) menor que 10 μm. Es probable que las partículas que presenta diámetros aerodinámicos mayores que aproximadamente 10 μm impacten en las paredes de la garganta y de manera general no alcancen los pulmones. Las partículas que presentan diámetros aerodinámicos dentro del intervalo de aproximadamente de 5 μm a aproximadamente 2 μm generalmente son depositadas en los bronquiolos respiratorios mientras que es probable que las partículas más pequeñas que presentan diámetros aerodinámicos dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 0, 05 μm se depositen en los alvéolos y sean absorbidas al interior del torrente sanguíneo.

Las partículas finas, es decir las que presentan un MMAD de menos que aproximadamente 10 μm, tienden a ser cada vez más termodinámicamente inestables debido a su elevada proporción de área superficial con respecto a volumen, que proporcionar un energía libre superficial cada vez mayor con este tamaño de partícula decreciente, y por consiguiente aumenta la tendencia de las partículas a la aglomeración y la resistencia de la aglomeración. En el inhalador, la aglomeración de las partículas y la adherencia de las partículas finas a las paredes del inhalador constituyen problemas que dan lugar a que las partículas finas abandonen el inhalador en forma de aglomerados estables de gran tamaño, o que sean inestables para abandonar el inhalador y permanezcan adheridas al interior del dispositivo, o incluso taponen u obturen el inhalador.

La incertidumbre hasta el grado de formación de aglomerados estables de partículas entre cada actuación del inhalador, y también entre diferentes inhaladores y diferentes lotes de partículas, conduce a una pobre reproducibilidad. Además, la formación de aglomerados significa que el MMAD de las partículas activas pueda aumentar de forma importante, no alcanzando los aglomerados de partículas finas la parte requerida del pulmón.

La dosificación medida (MD) de una formulación de polvo seco es la masa total de agente activo presente en la forma medida presentada por el dispositivo de inhalación en cuestión. Por ejemplo, el MD podría ser la masa de ingrediente activo presente en la cápsula para un Cyclohaler (marca comercial) , o en un blíster de lámina en un dispositivo Aspirair (marca comercial) .

La dosificación emitida (ED) es la masa total de agente activo emitida desde el dispositivo tras el accionamiento. No incluye el material que se queda en el interior o en las superficies del dispositivo. La ED se mide recogiendo la masa total emitida por el dispositivo en un aparato que con frecuencia se denomina aparato de muestreo de uniformidad de dosificación (DUSA) y recuperando ésta por medio de un ensayo químico cuantitativo en húmedo.

La dosificación de partículas finas (FPD) es la masa total de agente activo que es emitida por el dispositivo tras el accionamiento, que se encuentra presente en un tamaño de partícula aerodinámico menor que un límite definido. De manera general, se asume que este límite es 5 μm si no se afirma de forma expresa que sea un límite alternativo, tal como 3 μm ó 1 μm, etc. El FPD se mide usando un impactador o un dispositivo de impacto (TSI) , un dispositivo de impacto líquido de multi-etapas (MSLI) , un impactador de cascada de Andersen (ACI) o un impactador de nueva generación (NGI) . Cada impactador o dispositivo de impacto presenta un punto de corte pre-determinado de recogida de tamaño de partícula aerodinámico para cada etapa. El valor de FPD se obtiene mediante interpretación de la recuperación del agente activo etapa a etapa, cuantificado por medio de un ensayo químico cuantitativo validado en húmedo, en el que se usa una etapa de corte sencilla para determinar el FPD o una interpolación matemática más compleja de la deposición etapa a etapa.

Normalmente, la fracción de partículas finas (FPF) se define como FPD dividido entre ED y expresado como porcentaje. En el presente documento, FPF de ED es denominado como FPF (ED) y se calcula como FPF (ED) = (FPD/ED) x 100 %.

La fracción de partículas finas (FPF) también se puede definir como la FPD dividida entre el MD y expresada como un porcentaje. En el presente documento, la FPF de MD es denominada FPF (MD) y se calcula como FPF (MD) = (FPD/MD) x 100 %.

Las expresiones "dosificación suministrada" o "DD" y "dosificación emitida" o "ED" se usan de manera intercambiable en el presente documento. Se miden como se explica en la actual monografía EP para productos de inhalación.

"Accionamiento del inhalador" se refiere al procedimiento durante el cual se retira una dosificación de polvo de su posición de descanso en el inhalador. Esa etapa tiene lugar después de que el polvo haya sido introducido en el interior del inhalador y se encuentre listo para ser usado.

La tendencia de las partículas finas a aglomerarse significa que la FPF de una dosificación dada puede resultar altamente impredecible y se administra una proporción variable de partículas finas al pulmón, o a la parte correcta del pulmón, como resultado de ello. Esto se observa, por ejemplo, en formulaciones que comprenden un fármaco puro en forma de partículas. Dichas formulaciones exhiben pobres propiedades de flujo y pobre FPF.

En un intento de mejorar esta situación y de proporcionar una FPF y FPD coherentes, con frecuencia las formulaciones en forma de polvo incluyen un material de aditivo.

Se pretende que el material de aditivo reduzca la adhesión y la cohesión experimentada por las partículas en la formulación de polvo seco. Se piensa que el material de aditivo, si se encuentran presente, interfiere con las fuerzas de enlace débiles entre las partículas pequeñas, contribuyendo a que las partículas se separen y a reducir la adhesión de dichas partículas unas con otras en la formulación y con las superficies internas del dispositivo inhalador. Cuando se forman aglomerados de partículas, la adición de partículas de material aditivo disminuye la estabilidad de esos aglomerados de manera que los hace más susceptibles de ruptura en la corriente de aire turbulento y durante las colisiones que se producen tras el accionamiento del dispositivo inhalador, después de lo cual las partículas son expelidas desde el dispositivo e inhaladas. A medida que se rompen los aglomerados, las partículas activas pueden volver a la forma de partículas individuales pequeñas o aglomerados de números pequeños de partículas que son capaces de alcanzar el pulmón inferior.

En la técnica anterior, se discuten formulaciones de polvo seco que incluyen partículas distintas de material aditivo (de manera general de tamaño... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica para inhalación pulmonar, comprendiendo el procedimiento la molienda de chorro de partículas activas en presencia de partículas de material de aditivo de forma que el material de aditivo reviste las partículas activas, en el que el material de aditivo comprende un amino ácido, un estearato de metal o un fosfolípido.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la molienda de chorro se realiza en presencia de aire o de un fluido o gas compresible.

3. El procedimiento de la reivindicación 1; en el que el material de aditivo comprende uno o más de leucina, isoleucina, lisina, valina, metionina, fenilalanina y preferentemente el material de aditivo comprende leucina, más preferentemente L-leucina.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de aditivo comprende estearato de magnesio.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el material de aditivo comprende lecitina.

6. El procedimiento de la reivindicación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la molienda de chorro se lleva a cabo a una presión de entrada de entre 0, 1 a 3 bares, o a una presión de entrada de entre 3 y 12 bares.

7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos 90 % en volumen de las partículas activas y/o las partículas activas presentan un diámetro menor que 20 μm antes de la molienda de chorro.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la molienda de chorro se lleva a cabo a una temperatura por debajo de temperatura ambiente, preferentemente por debajo de 10 oC y más preferentemente por debajo de 0 oC.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de vehículo también se someten a molienda de chorro con las partículas activas y las partículas de material de aditivo.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que las partículas de vehículo presentan un tamaño de partícula de al menos 20 μm.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que las partículas de vehículo presentan un tamaño de partícula de menos que 30 μm, preferentemente menos que 20 μm y más preferentemente menos que 10 μm.

12. Partículas activas compuestas para su uso en una composición farmacéutica preparada usando el procedimiento descrito en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

13. Las partículas activas compuestas de la reivindicación 12, para inhalación pulmonar.

14. Las partículas activas compuestas de cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en las que el material de aditivo forma un revestimiento sobre la superficie de las partículas activas.

15. Las partículas activas compuestas de la reivindicación 14, en las que el revestimiento del material de aditivo presenta un espesor de no más que 1 μm.

16. Las partículas activas compuestas de una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, que presentan un valor de MMAD de no más que 10 μm, preferentemente no más que 5 μm, no más que 3 μm, no más que 2 μm o no más que 1 μm.

17. Las partículas activas compuestas de una cualquiera de las reivindicaciones 12-16, en las que al menos 90 % en peso de las partículas activas compuestas presentan un diámetro de no más que 10 μm, preferentemente no más que 5 μm, no más que 3 μm o no más que 1 μm.

18. Una composición farmacéutica que comprende las partículas activas compuestas de una cualquiera de las reivindicaciones 12-17.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que la composición es para inhalación pulmonar.

20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 18 y 19, en la que la composición es una composición de polvo seco.

21. La composición de la reivindicación 20, en la que la composición comprende además partículas de vehículo.

22. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en la que la composición presenta una fracción partículas finas (de la dosificación emitida) de al menos 70 %, preferentemente de al menos 80 %, al menos 85 % o

al menos 90 %.

23. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 18-21, en la que la composición presenta una fracción partículas finas (de la dosificación emitida) de al menos 60 %, preferentemente de al menos 70 %, al menos 80 % o al menos 85 %.

24. Un inhalador de polvo seco que contiene la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 18-23.