Composición de espuma de pimecrolimus que contiene hexilenglicol, opcionalmente alcohol de oleílo, dimetilisosorbida y/o triglicéridos de cadena media.

Una composición farmacéutica de espuma esencialmente libre de etanol y que comprende pimecrolimus en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de disolventes oleosos que equivale a al menos el 40% del peso total de la composición y que consiste en:

i) hexilenglicol;

ii) alcohol de oleílo; y

iii) dimetilisosorbida y triglicéridos de cadena media;

y adicionalmente:

v) hidroxipropilcelulosa y/o alcohol de estearilo;

vi) éster de ácido p-hidroxibenzoico con etilenglicolfeniléter; y

vii) monoestearato de glicerilo y ésteres de azúcar no iónico; y gas propulsor para la formación de espuma.

Composición de espuma de pimecrolimus que contiene hexilenglicol, opcionalmente alcohol de oleílo,

dimetilisosorbida y/o triglicéridos de cadena media. La invención se refiere a composiciones farmacéuticas, para el uso en particular en el tratamiento de enfermedades de la piel. Tiene que ver con una composición farmacéutica que comprende el derivado anti-inflamatorio de ascomicina, pimecrolimus, en forma de una espuma.

El documento WO 2004/016289 describe composiciones farmacéuticas tópicas esencialmente libres de etanol y agua que comprenden una ascomicina en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de tres componentes que equivale a al menos el 40% del peso total de las composiciones y que consiste en:

i) un alcanol C3-8 y/o alcanodiol C1-8; ii) un alcohol graso; y iii) un disolvente adicional seleccionado de: a) un éster de alquilo de ácido alcanocarboxílico y/o éster de alquilo de ácido alcanodicarboxílico y/o b) un co-componente hidrófilo y/o c) un triglicérido;

y opcionalmente excipientes convencionales adicionales.

Mientras estas composiciones están esencialmente en fase única líquida o semi-sólida, se prevé también en esa descripción que la fase líquida pueda formar el componente líquido de una formulación en espuma. Se ha encontrado actualmente que, sorprendentemente, las espumas que comprenden la ascominica pimecrolimus

en un tipo particular de formulación no descrita como tal en este documento y que tiene un alto contenido en aceite,

mientras que incluyen opcionalmente una pequeña cantidad de agua añadida, son particularmente beneficiosas. Específicamente, la invención tiene que ver con una composición farmacéutica en espuma esencialmente libre de etanol y que comprende pimecrolimus en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de disolventes oleosos que equivale a al menos el 40% del peso total de la composición y que consiste en:

i) hexilenglicol; ii) alcohol de oleílo; y iii) dimetilisosorbida y triglicéridos de cadena media;

y adicionalmente: v) hidroxipropilcelulosa y/o alcohol de estearilo; vi) éster de ácido p-hidroxibenzoico con etilenglicol-feniléter; y vii) monoestearato de glicerilo y ésteres de azúcar no iónicos; y gas propulsor para hacer la espuma.

Así, al menos el 40% del peso total de la composición consiste en hexilenglicol, alcohol de oleílo, dimetilisosorbida y

triglicéridos de cadena media. En otra realización, la composición de la invención es una composición farmacéutica en espuma esencialmente libre de etanol y que comprende pimecrolimus en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de disolventes oleosos que equivale a al menos el 40% del peso total de la composición y que consiste en:

i’’) hexilenglicol; y iii’’) triglicéridos de cadena media y opcionalmente dimetilisosorbida;

y adicionalmente: iv’’) agua en una cantidad de menos que 25%; v’’) polivinilpirrolidona y alcohol de estearilo; vi’’) éster de ácido p-hidroxibenzoico con etilenglicol-feniléter; y

vii’’) monoestearato de glicerilo y lecitina; y gas propulsor para hacer la espuma.

La composición de la invención es eficaz independientemente del trastorno de la piel, uña o mucosa, se tolera bien, es estable y tiene propiedades de penetración particularmente interesantes.

Retiene y mejora las propiedades de penetración beneficiosas de más complejo o formulaciones no homogéneas tales como emulsiones o suspensiones con base de agua o hidrocarburo, mientras que son particularmente convenientes en términos de facilidad de administración y conformidad del paciente. Tiene la ventaja de consistir en pocos componentes, es sencillo de preparar y bien tolerado en la piel humana.

El pimecrolimus es el compuesto de fórmula I

(Ejemplo 66a en el documento EP 427680) ,

es decir {[1E- (1R, 3R, 4S) ]1R, 9S, 12S, 13R, 14S, 17R, 18E, 21S, 23S, 24R, 25S, 27R}-12-[2- (4-cloro-3-metoxiciclohexil) -1metilvinil]-17-etil-1, 14-dihidroxi-23, 25-dimetoxi-13, 19, 21, 27-tetrametil-11, 28, dioxa-4-azatriciclo [22.3.1.0 (4, 9) ]octacos18-en-2, 3, 10, 16-tetraona.

El hexilenglicol preferiblemente está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% cuando el componente ii) está presente, y preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 10% cuando el componente iv) está presente.

El alcohol de oleílo, cuando está presente, está preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%.

Cuando está presente agua añadida, preferiblemente está en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 20%, especialmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15%.

La dimetilisosorbida está preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 35% a aproximadamente 90% cuando el componente ii) está presente, y de aproximadamente 0% a aproximadamente 20%, preferiblemente de aproximadamente 0% a aproximadamente 10%, cuando el componente iv) está presente.

Los triglicéridos de cadena media preferiblemente están en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 20% cuando el componente ii) está presente, y de aproximadamente 50% a aproximadamente 80%, preferiblemente de aproximadamente 60% a aproximadamente 70%, cuando el componente iv) está presente.

Los agentes de consistencia pueden ser convencionales, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/016289. Son preferiblemente hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, y/o alcohol de estearilo; cuando el componente ii) está presente, preferiblemente están en una cantidad de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 5%, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa de aproximadamente 0, 2% a aproximadamente 1% junto con alcohol de estearilo de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%; cuando el componente iv) está presente, preferiblemente están en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, por ejemplo, polivinilpirrolidona de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% junto con alcohol de estearilo de aproximadamente 3% a aproximadamente 10%.

Los conservantes pueden ser convencionales por ejemplo, como se describe en el documento WO 2004/016289, preferiblemente son ésteres de ácido p-hidroxibenzoico (parabenos) , por ejemplo, un éster de ácido phidroxibenzoico con etilenglicolfeniléter, tal como PhenonipR. Están preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0, 1% a aproximadamente 0, 5%.

Los tensioactivos/emulsionantes para la formación de espuma pueden ser convencionales, por ejemplo, catiónico, no iónico o aniónico, por ejemplo, cetrimida, lecitina, jabones y siliconas. También son adecuados tensioactivos comercialmente disponibles tal como TweenR. Se prefieren monoestearato de glicerilo, lecitina y ésteres de azúcar no iónicos, tales como Sistema SP-30 y SP-70. Cuando el componente ii) está presente, la cantidad de tensioactivo/emulsionante es de aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 5%, por ejemplo, monoestearato de glicerilo de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, junto con Sistema SP-30 y SP-70, cada uno de aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 2%. Cuando el componente iv) está presente, la cantidad de tensioactivo/emulsionante es de aproximadamente 0, 5% a aproximadamente 20%, por ejemplo, monoestearato de glicerilo de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, junto con lecitina de aproximadamente 5% a aproximadamente 20%.

El gas propulsor para la formación de espuma es, por ejemplo, cualquier gas inocuo usado de forma convencional como un propulsor, tal como butano o propano, o una mezcla de butano y propano, por ejemplo, en la relación aproximadamente de 80/20.

“Esencialmente libre de etanol” y “esencialmente libre de agua” significa que ni el etanol ni, respectivamente, agua,

se añade como una parte constituyente intencional de la composición de la invención. Sin embargo, por ejemplo, una pequeña cantidad de humedad, por ejemplo, hasta aproximadamente 1% de agua, puede sin embargo está presente, por ejemplo, como una impureza intrínseca en algunos de los excipientes usados, o como parte del ingrediente activo cuando este es, por ejemplo, un hidrato, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica de espuma esencialmente libre de etanol y que comprende pimecrolimus en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de disolventes oleosos que equivale a al menos el 40% del peso total de la composición y que consiste en:

i) hexilenglicol;

ii) alcohol de oleílo; y

iii) dimetilisosorbida y triglicéridos de cadena media;

y adicionalmente: v) hidroxipropilcelulosa y/o alcohol de estearilo; vi) éster de ácido p-hidroxibenzoico con etilenglicolfeniléter; y vii) monoestearato de glicerilo y ésteres de azúcar no iónico; y gas propulsor para la formación de espuma.

2. Una composición farmacéutica de espuma esencialmente libre de etanol y que comprende pimecrolimus en un vehículo de transporte que comprende una mezcla de disolventes oleosos que equivale a al menos el 40% del peso total de la composición y que consiste en:

i’’) hexilenglicol; y

iii’’) triglicéridos de cadena media y opcionalmente dimetilisosorbida; y adicionalmente:

iv’’) agua en una cantidad de menos que 25%; v’’) polivinilpirrolidona y alcohol de estearilo; vi’’) éster de ácido p-hidroxibenzoico con etilenglicolfeniléter; y vii’’) monoestearato de glicerilo y lecitina; y gas propulsor para la formación de espuma.

3. El uso de una composición según la reivindicación 1 o 2 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel y de manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente.