Componente de silibinina para el uso en el tratamiento de la hepatitis viral mediante la administración parenteral

Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un componente de silibinina para la producción de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis viral, preferentemente la hepatitis B o C, en particular para reducir la carga viral. Preferentemente, el medicamento está adaptado para la administración parenteral. Preferentemente, el componente de silibinina es un éster de silibinina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La silibinina (3, 5, 7-trihidroxi-2- (3- (3-hidroxi-4-metoxifenil) -2- (hidroximetil) -2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]-dioxin-6-il) croman-4ºna, o según Ph. Eur. (2R, 3R) -3, 5, 7-trihidroxi-2-[ (2R, 3R) -3- (4-hidroxi-3-metoxifenil) -2- (hidroximetil) -2, 3-dihidro-1, 4benzodioxin-6-il]-2, 3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ona}, es el componente principal de la silimarina y el flavonoide principal extraído del cardo mariano (Silybum marianum Gaertneri) .

La silibinina tiene la estructura siguiente:

silibinina En la literatura se distinguen los diaestereómeros de silibinina A y silibinina B:

Silibinina A Silibinina B

La silibinina es el componente principal de la silimarina (una mezcla 50:50 de Silibina A y Silibina B) . Otros componentes adicionales incluyen isosilibinina (isosilibina A e isosilibina A) , silidianina (silidianina) , silicristina (silicristina) , isosilicristina, taxifolina y otros. En la técnica anterior se conocen métodos para aislar la silibinina (por ejemplo US 4.871.763) .

La silibinina y la silimarina se han investigado y descrito detalladamente. A este respecto se hace referencia, por ejemplo, a N-C Kim y col., Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 1684-9; DYW Lee y col., J. Nat. Prod. 2003, 66, 1171-4; DJ Kroll y col., Integrative Cancer Therapies, 2007, 6, 110-9; Z. Wen y col., DMD Fast Forward, doi:10.1124/dmd.107.017566; y US 4.871.763.

La historia del Silybum marianum como planta medicinal se remonta a casi 2 milenios. La silimarina, el extracto de semilla del cardo mariano es un remedio natural antiguo usado para el tratamiento de diversos trastornos del hígado y de la vesícula biliar, incluyendo hepatitis, cirrosis, y como hepatoprotector contra el envenenamiento por setas salvajes, alcohol, toxinas químicas y ambientales. El modo de acción de la silimarina es diverso. El mayor ensayo aleatorizado y controlado llevado a cabo en la década de los años 70, indicó que el tratamiento a largo plazo con silimarina puede disminuir la mortalidad en pacientes con cirrosis (P. Ferenci y col., J Hepatol 1989, 9, 105-13) . Sin embargo, la función del fármaco en el tratamiento contra enfermedades hepáticas sigue siendo polémica (S. Verma y col., Clinical Gastroenterology y Hepatology 2007, 5, 408-16; F. Rainone, Am Fam Phys 2005, 72 (7) , 1285-8) . Parte de esta incertidumbre se debe a los datos limitados de su farmacocinética y de programas de dosificación óptimos. La silimarina es escasamente hidrosoluble y las preparaciones orales tienen una biodisponibilidad limitada.

Las aplicaciones farmacéuticas de la silibinina también son conocidas. La silibinina tiene notables propiedades antioxidantes (cf. A. Pietrangelo y col., Gastroenterology 1995, 109, 1941-49; Ml Lucena y col., lnt J Clin Pharmacol Ther 2002, 40, 2-8; y L. Mira y col., Biochem Pharmacol 1994, 48, 753-9) y propiedades antifibróticas (ver G. Boigk y col., Hepatology 1987, 26, 643-9; y C. Dehmlow y col., Hepatology 1996, 23, 749-54) , lo que hace de ella un fármaco potencialmente útil en el tratamiento de enfermedades hepáticas crónicas. La sustancia pura Silibinina se administra intravenosamente, por ejemplo en caso del envenenamiento del hígado por Amanita phalloides (amanitina, faloidina) a fin de evitar un daño adicional al hígado (K. Hruby y col., Hum Toxicol 1983, 2, 138-195) . Su efecto en el envenenamiento por setas se explica en parte por el estímulo de la polimerasa nucleolar A, que aumenta la síntesis proteica ribosómica e inhibe la peroxidación lipídica (J. Sonnenbichler y col., Prog Clin Biol Res., 1986, 213, 319-31) . Las pruebas clínicas también demuestran el éxito en la prevención y el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (L. Varghese y col., Clin Cancer Res 2005, 11 (23) , 8441-7; K. Letschert y col., Toxicological Sciences 2006, 91, 140-9) .

Un éster de silibinina es el comercializado en solución de infusión, por ejemplo, bajo el nombre Legalon® SIL en Alemania.

La hepatitis viral se refiere a infecciones que afectan al hígado y son causadas por virus. Se trata de una cuestión de salud pública primordial en todo el mundo. La hepatitis viral no sólo tiene una morbilidad elevada, sino que también conlleva el uso desmedido recursos médicos y puede tener consecuencias económicas graves. La mayoría de los casos de hepatitis viral se puede evitar.

La hepatitis viral incluye cinco entidades distintas de enfermedad que son causadas por al menos cinco virus diferentes. La hepatitis A y la hepatitis B (hepatitis infecciosa y sérica, respectivamente) son enfermedades separadas y ambas pueden ser diagnosticadas mediante una prueba serológica específica. Las hepatitis C y E comprenden una tercera categoría, cada una es un tipo distinto, transmitiéndose la hepatitis C parenteralmente y loa hepatitis E entéricamente. La hepatitis D, o hepatitis delta, es otro virus distinto, que es dependiente de la infección por el virus causante de la hepatitis B. Esta forma de hepatitis puede producirse como una superinfección en un portador de hepatitis B o como una infección simultánea en un paciente con hepatitis B aguda.

La hepatitis C es una enfermedad infecciosa en humanos causada por el virus de la hepatitis C (HCV) . La infección por HCV puede acarrear durante su curso un grave daño al hígado, por ejemplo inflamación del parénquima hepático, fibrosis hepática, cirrosis hepática y carcinoma hepático. En más del 80% de los pacientes infectados, la infección por HCV se convierte en crónica. En general, la transmisión de HCV se produce parenteralmente a través de la sangre.

Se considera que aproximadamente 170 millones de personas en el mundo están infectadas por el virus de la hepatitis C (HCV) . Los pacientes infectados pueden permanecer asintomáticos durante décadas, hasta finalmente se desarrolla la cirrosis hepática y/o carcinomas hepatocelulares. Aproximadamente el 40-50% de los trasplantes hepáticos en Estados Unidos se debe a infecciones por HCV. Se han identificado seis genotipos de HCV (HCV1-HCV6) , que se diferencian en su diseminación geográfica y en su respuesta a la terapia medicinal.

Las proteínas del HCV han demostrado inducir la activación de STAT-3 vía estrés oxidativo y señalización de Ca2+ (K. Koike y col., Hepatol Res 2006; 34: 65-73; G. Waris y col., J Virol 2005, 79, 1569-80) , así como vía productos de peroxidación lipídica y expresión génica del antioxidante (M. Okuda y col., Gastroenterology 2002, 122, 366-375) . Parece que el equilibrio de los potenciales de oxidación y reducción dentro de la célula (estado redox celular) tiene consecuencias profundas en las vías de transducción de señales (YM Janssen y col., Am J Physiol 1997, 273: 789-96) , incluyendo la señalización disminuida de IFN-alfa, (D. Di Bona y col., J Hepatol. 2006, 45, 271-9) .

La infección por HCV se divide según ICD10 (WHO, Versión 2007) en hepatitis C aguda (B17.1) y crónica (B18.2) .

El HCV es una de las causas más importantes del desarrollo de hepatitis aguda o crónica. El curso clínico de la enfermedad, sin embargo, podría ser muy diferente y sujeto a una elevada variabilidad. No es posible hablar sobre un curso común de la enfermedad, ya que la infección por HCV esencialmente se manifiesta por un amplio espectro clínico, esto es síntomas variables, diferentes cuadros clínicos y variabilidades de enfermedades hepáticas y extrahepáticas secundarias.

En aproximadamente el 20% de los pacientes con hepatitis aguda, la inflamación del hígado es atribuida a una infección por HCV. En general en la fase aguda, sin embargo, la hepatitis C progresa asintomática y, por tanto, no es diagnosticada en aproximadamente el 85% de los casos. En algunos casos, sólo se producen síntomas no específicos de un síndrome putativamente parecido a una gripe. Por lo general, la infección no se manifiesta durante la fase aguda.

La hepatitis C se hace crónica en aproximadamente el 85% de los pacientes de infección por HCV aguda. Esta elevada... [Seguir leyendo]

1. Componente de silibinina para el uso en el tratamiento de la hepatitis viral mediante la administración parenteral.

2. Componente de silibinina para el uso según la reivindicación 1, caracterizado porque es un éster de silibinina.

3. Componente de silibinina según la reivindicación 2, caracterizado porque el éster de silibinina es C-2', 3bis (hidrogenosuccinato) de silibinina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

4. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está contenido en un medicamento no contiene esencialmente silidianina y/o silicristina y/o isosilibinina.

5. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la hepatitis viral es hepatitis B o hepatitis C.

6. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la administración parenteral es por inyección o infusión.

7. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la administración parenteral es por vía intravenosa.

8. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está contenido en un medicamento que no contiene ningún otro constituyente de silimarina además del componente de silibinina.

9. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está contenido en un medicamento de una dosis de al menos 50 mg, en base a la silibinina.

10. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está contenido en un medicamento que contiene un producto farmacéutico adicional además del componente de silibinina.

11. Componente de silibinina según la reivindicación 10, caracterizado porque el medicamento adicional se selecciona de entre el grupo consistente en glutamato de arginina, citiolona, epomediol, oxoglurato de ornitina, tidiacicarginina, mioinositol, metionina y N-acetilmetionina, colina, aspartato de ornitina, cianidanol, tiopronina, betaína, cianocobalamina, leucina, levulosa, aciclovir, idoxuridina, vidarabina, ribavirina, ganciclovir, famciclovir, valaciclovir, cidofovir, penciclovir, valganciclovir, brivudina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón alfacón1, peginterferón alfa-2b, peginterferón alfa-2a e interferón gamma 1b.

12. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, para su uso en la reducción de la carga viral en el tratamiento de pacientes con hepatitis.

13. Componente de silibinina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de la hepatitis viral en un paciente que experimentará o ha experimentado un trasplante hepático.

14. Componente de silibinina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de la hepatitis viral en un paciente que no responde a la terapia con ribavirina/interferón.

15. Componente de silibinina según una de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de refuerzo y/o preventivo de la hepatitis viral con un producto farmacéutico seleccionado del grupo consistente en glutamato de arginina, silimarina, citiolona, epomediol, oxoglurato de ornitina, tidiacicarginina, mioinositol, metionina y N-acetilmetionina, colina, aspartato de ornitina, cianidanol, tiopronina, betaína, cianocobalamina, leucina, levulosa, aciclovir, idoxuridina, vidarabina, ribavirina, ganciclovir, famciclovir, valaciclovir, cidofovir, penciclovir, valganciclovir, brivudina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-n1, interferón beta-1a, interferón beta-1b, interferón alfacón-1, peginterferón alfa-2b, peginterferón alfa-2a e interferón gamma 1b.

Figura 3

Semana Figura 4

día NS5B inhibición (% como control) NS5B inhibición (% como control) NS5B inhibición (% como control)

Figura 11 Silibinina A

concentración (µM) Silibinina B

concentración (µM) Isosilibinina A

concentración (µM)