Combinaciones para composiciones orales, su preparación y su utilización.

Composicion que presenta un pH en el intervalo de 3 a 8, 5 y que comprende:

(a) en el intervalo de 0, 1% a< 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende 0, 45 a 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de los bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;

(b) hialuronato de sodio; y

(c) agua en la que el hialuronato de sodio presenta un peso molecular promedio de entre 800.000 y 4.000.000.

Combinaciones para composiciones orales, su preparacion y su utilizacion. La presente invencion se refiere a composiciones que contienen flavonoides y que comprenden una sal sodica de acido hialuronico de peso molecular elevado para su utilizacion en la preparacion de composiciones tales como cremas, geles, pastas de dientes, enjuagues dentales o lavados bucales. Particularmente, se refiere a composiciones, preferentemente orales, que comprenden una solucion madre antibacteriana de bioflavonoides combinada con una sal sodica de acido hialuronico de peso molecular elevado, a su preparacion y a su utilizacion. Son conocidas algunas composiciones que comprenden flavonoides con actividad antimicrobiana, particularmente antibacteriana y especialmente antivirica. Sin embargo, el termino "flavonoide" comprende una gran variedad de compuestos diferentes que se pueden obtener por extraccion de diversas fuentes naturales. En funcion de la fuente y de la naturaleza o el metodo de extraccion, la composicion quimica de la mezcla de flavonoides resultante puede variar mucho. La actividad biologica de los flavonoides individuales puede variar mucho (o pueden estar inactivos) en terminos de toxicidad y de eficacia contra microbios tales como virus y bacterias. Por lo tanto, la actividad biologica de dichos flavonoides una vez combinados tambien puede variar. Se ha puesto de manifiesto que la actividad biologica de determinadas combinaciones de flavonoides se puede aumentar, facilitar o incrementar de forma sinergica mediante la adicion de otros agentes a la composicion de flavonoides. Por consiguiente, se ha ded icado mucho esfuerzo a encontrar una combinacion adecuada de flavonoides, con o sin la adicion de otro agente o agentes, que tenga la eficacia deseada contra determinados microbios pero cuya utilizacion no presente efectos toxicos o desventajosos de otro tipo. Un ejemplo de una combinacion de este tipo consiste en una combinacion de extractos de naranja, conocidos como bioflavonoides, y acidos frutales naturales, tal como la vitamina C, que se utiliza en la industria avicola para eliminar los microbios relacionados con los alimentos, tales como E. coli y Salmonella. Sin embargo, hasta la presente invencion no se ha propuesto la utilizacion de una combinacion de bioflavonoide derivado de la naranja y acido frutal en formulaciones destinadas a la higiene personal, por ejemplo de uso oral. Particularmente, las combinaciones conocidas son demasiado acidas para su uso oral. Ademas, aunque se ha propuesto la utilizacion de flavonoides en composiciones como pastas de dientes y lavado bucal, no se han especificado sus componentes flavonoides y/o se han limitado a determinados flavonoides. Por ejemplo, la memoria de patente n° WO 02/47615 da a conocer una composicion oral que comprende un vehiculo organolepticamente adecuado y un terpenoide y/o un flavonoide dispersados en dicho vehiculo; el documento DE-19949575 da a conocer una combinacion de fluoruros y flavonoides para el tratamiento de trastornos dentales y la prevencion de la caries; el documento WO 06/09210 da a conocer composiciones orales que contienen un flavonoide de anillo B libre, un flavano y un agente potenciador de la biodisponibilidad; el documento US 2.888.381 da a conocer composiciones que comprenden soluciones de compuestos bioflavonoides citricos; el documento US 2002/155163 da a conocer combinaciones de vitaminas y minerales integradas que comprenden, entre muchos otros ingredientes, un complejo de bioflavonoide citrico y un complejo de hesperidina para su utilizacion en el tratamiento complementario de las personas con asma; el documento WO 03/97078 da a conocer composiciones nutriceuticas que comprenden alcaloides citricos; el documento WO 03/39452 da a conocer suplementos nutricionales para la prevencion, reduccion y tratamiento de las lesiones por radiacion. Las composiciones pueden incluir ademas ingredientes opcionales, tales como flavonoides; el documento JP62051613 se refiere a una composicion dentifrica que contiene entre el 0, 001 y el 0, 1% en peso de compuesto o compuestos flavonoides seleccionados entre flavonoles, crisina, hesperetina y hesperidina. Ninguna de las formulaciones segun la tecnica anterior se refiere a u na combinacion de una composicion de bioflavonoides (que a su vez comprende una combinacion determinada de componentes flavonoides solubles en agua) y uno o mas acidos frutales solubles en agua en una cantidad y una forma adecuadas para la administracion oral como solucion y que presenta actividad antibacteriana. El acido hialuronico es el acido mucopolisacarido no sulfurado de la materia fundamental del tejido conjuntivo mas importante desde el punto de vista estrictamente bioquimico y desde el punto de vista fisiologico. En el ser humano, el acido hialuronico esta presente no solo en el tejido conjuntivo, sino tambien en los liquidos biologicos importantes, tales como el humor vitreo, el humor acuoso, etc., y en el cordon umbilical. Tiene una toxicidad practicamente nula y no se conocen contraindicaciones especificas para su uso en humanos. Como otros componentes de sustancias naturales, el acido hialuronico se puede obtener por extraccion a partir de las correspondientes sustancias naturales, por ejemplo crestas de pollo, o por biotecnologia. El acido hialuronico presenta una amplia variedad de pesos moleculares, que pueden estar comprendidos entre 30.000 y mas de 15.000.000, en funcion del tipo de procedimiento utilizado. Dicho acido se ha venido utilizando durante un tiempo en forma de sal sodica tanto en procesos terapeuticos para el ser humano como en tratamientos cosmeticos. En este contexto, la aplicacion exogena de acido hialuronico tiene un efecto beneficioso porque favorece la organizacion conjuntiva y, ademas, actua contra el proceso inflamatorio inducido por los germenes productores de la

hialuronidasa; facilita la descomposicion de los componentes inflamatorios, reduce la permeabilidad capilar anormal, acelera los procesos de reparacion de tejidos y ejerce una accion antiedematogena mediante la union metabolica de agua libre a sus estructuras moleculares. Las indicaciones terapeuticas del acido hialuronico son numerosas, e incluyen dermatopatias por abrasion o excoriacion, ulceras derivadas de vasculopatias arterioscleroticas, ulceras varicosas, retardos en la cicatrizacion y extirpaciones quirurgicas.

En el documento EP 0.444.492 A1 se da a conocer que el acido hialuronico en forma de sal sodica y caracterizado por un peso molecular comprendido entre 800.000 y 4.000.000, preferentemente entre 1.000.000 y 2.000.000, se puede utilizar como principio activo en la preparacion de composiciones farmaceuticas de administracion topica en el tratamiento y la profilaxis de afecciones inflamatorias de la cavidad bucal y para el tratamiento cosmetico y la higiene de la misma.

Los intentos de preparar formulaciones, particularmente orales, que comprendan acido hialuronico y otros agentes antibacterianos, tales como clorhexidina, han fracasado porque las formulaciones resultantes son inestables. En algunas combinaciones es necesario utilizar alcohol para preparar la formulacion, lo que en general no resulta deseable. Se ha descubierto que las combinaciones de acido hialuronico en forma de sal sodica con bioflavonoides se pueden formular para su aplicacion topica, preferentemente oral, y, particularmente, dichas composiciones no requieren alcohol.

Sin pretender vincularse a ninguna teoria en particular, se cree que la mezcla de bioflavonoides elimina bacterias y virus, dando lugar a un entorno optimo para que el acido hialuronico mejore y acelere la velocidad de curacion de los tejidos mucosos y otros tejidos inflamados. Ventajosamente, todos los ingredientes se obtienen de forma natural y no se utilizan sustancias quimicas fuertes o sinteticas en las preparaciones.

De este m odo, l a presente invencion da a conocer una composicion con un pH comprendido entre 3 y 8, 5, preferentemente entre 3, 5 y 8, preferentemente entre 4 y 7, mas preferentemente entre 5 y 6, 5, que comprende:

(a) una cantidad comprendida entre el 0, 1% y < 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende entre el 0, 45 y el 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de dichos bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;

(b) hialuronato de sodio; y

(c) agua; y, opcionalmente,

(d) un vehiculo farmaceuticamente aceptable para los mismos;

en la que el hialuronato de sodio tiene un peso molecular promedio comprendido entre 800.000 y 4.000.000; y que puede comprender otro u otrosingredientes farmaceuticamente o farmacologicamente aceptables adecuados para la administracion, preferentemente oral.

El peso m olecular... [Seguir leyendo]

1. Composicion que presenta un pH en el intervalo de 3 a 8, 5 y que comprende:

(a) en el intervalo de 0, 1% a < 10% p/p, sobre la base del peso total de la composicion, de una solucion madre que comprende 0, 45 a 9% de una mezcla de bioflavonoides, en la que mas del 75% de los bioflavonoides son naringina y neohesperidina, y acidos frutales o sales de los mismos;

(b) hialuronato de sodio; y

(c) agua en la que el hialuronato de sodio presenta un peso molecular promedio de entre 800.000 y 4.000.000.

2. Composicion segun la reivindicacion 1, que comprende ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

3. Composicion segun la reivindicacion 1 o 2, en la que el peso molecular del hialuronato de sodio esta comprendido entre 1.000.000 y 2.000.000.

4. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 0, 005 a 10% p/p, 0, 2 a 10% p/p, 0, 2 a 1% p/p, 0, 005 a 0, 1% p/p, o 0, 01% p/p de hialuronato de sodio sobre la base del peso de la composicion total.

5. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla de bioflavonoides se obtiene a partir de la corteza blanca de naranjas amargas inmaduras.

6. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la mezcla de bioflavonoides esta asociada con la biomasa.

7. Composicion segun la reivindicacion 6, en la que la biomasa se encuentra en el intervalo de 40 a 60% p/p sobre la base del peso de la mezcla de bioflavonoides.

8. C omposicion segun cu alquiera de l as r eivindicaciones 1 a 4, que co mprende 0, 00045 a 0, 9% p/ p de bioflavonoides, 0, 001 a 2, 0% p/p de acido citrico, 0, 001 a 2, 0% p/p de acido malico, 0, 001 a 2, 0% p/p de acido ascorbico y 0, 00045 a 2, 03% p/p de base colina.

9. Composicionsegun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una sal de unacido frutal seleccionada de entre las sales de citrato, malato y ascorbato.

10. Composicion segun la reivindicacion 9, en la que la sal es de una base de amonio cuaternario.

11. Composicion segun la reivindicacion 10, en la que la base es la colina.

12. Composicion segun la reivindicacion 11, en la que la sal de acido frutal es el ascorbato de colina.

13. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion presenta un pH en el intervalo de 3, 5 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6, 5.

14. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en el intervalo de 20 a 80% p/p agua sobre la base del peso de la composicion.

15. Composicion segun la reivindicacion 14, en la que la composicion es una pasta de dientes que comprende 20 a 40% p/p de agua o una composicion liquida que comprende 60 a 80% p/p de agua.

16. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende en el intervalo de 0 a 30% p/p alcohol, sobre la base del peso de la composicion.

17. Composicion segun la reivindicacion 16, en la que el alcohol es el etanol.

18. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los bioflavonoides se seleccionan de entre i socriocirma, i sonaringina, nar ingina, hesp eridina, neo hesperidina, neod iosmina, nar ingenina, ponci rina y rhiofolen.

19. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un vehiculo seleccionado de entre agentes fluorantes, aromas, edulcorantes, colorantes y conservantes; agentes antiplaca y antimicrobianos; humectantes, tensioactivos, espesantes, gomas, aglutinantes y agentes abrasivos; y formadores de pelicula.

20. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que resulta adecuada para el uso topico u oral.

21. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se encuentra en forma de pasta, crema, pomada, gel o liquido, preferentemente en forma de pasta de dientes, spray bucal, enjuague bucal o lavado bucal.

22. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento, la prevencion o el alivio de los efectos de una infeccion microbiana de la cavidad bucal u otro trastorno periodontal.

23. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 22, en la que la infeccion es bacteriana.

24. Composicion para su utilizacion segun la reivindicacion 22, para el tratamiento de mucositis, aftas, liquen plano, candidosis bucal, gingivitis, periodontitis, alveolo seco, afecciones gingivales caracterizadas por manifestaciones inflamatorias del tejido gingival, tales como gingivitis o estomatitis, irritaciones debidas a causas mecanicas, como protesis fijas o moviles o intervenciones quirurgicas, y para la etapa de denticion en los niºos.

25. Composicion segun las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de piel infectada, potencialmente infectada y/o inflamada, tal como acne, quemaduras y heridas, en la que opcionalmente la infeccion microbiana se selecciona de entre: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces viscosus, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella buccae, Prevotella dentalis, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguinis, S. oralis, S. sobrinus, S. mutans, S. intermedius, Lactobacillus acidophilus, Eubacterium nodatum, Actinomyces israelii, Actinomyces naeslundii, C. albicans y C. tropicalis.

26. Utilizacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la limpieza, desinfeccion

o eliminacionde restos de la cavidad bucal;para tonificar, refrescar, eliminar o mejorar el olor o el sabor en la cavidad bucal; o para ocuparse de la higiene, el aspecto y la sensacion en la cavidad bucal.

27. Procedimiento para la preparacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende someter a m ezclado f isico i ntimo l os componentes (a) , ( b) , ( c) y opcionalmente un vehiculo farmaceuticamente aceptable.