Combinación de derivados de triazina y agentes estimulantes de la secreción de insulina.

Composición farmacéutica que comprende, como principio activo:

i) un agente estimulante de la secreción de insulina, elegido de hormonas incretinas, inhibidores de DDP-IV y glinidas ii) un derivado de triazina de la fórmula (I) **Fórmula**

en la cual:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8), R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), alquiltio (C1-C5), alquilamino (C1-C5), ariloxi (C6-C14), aril (C6-C14) -alcoxi (C1-C5), ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos, y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente aceptable.

Combinación de derivados de triazina y agentes estimulantes de la secreción de insulina Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de derivados de triazina o sus sales descritas farmacéuticamente aceptables con un agente estimulante de la secreción de insulina, para la fabricación de un medicamento que se puede usar en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina y patologías asociadas con el síndrome de resistencia a la insulina.

Antecedentes técnicos La "diabetes mellitus" (o diabetes) es actualmente una de las enfermedades más prevalentes en el mundo. Los individuos que padecen diabetes se han dividido en dos clases, a saber, de tipo I o diabetes mellitus dependiente de insulina y de tipo II o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) . La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) representa aproximadamente 90% de todos los casos de diabéticos y se estima que afecta de 12 a 14 millones de adultos solamente en EE.UU. (6, 6% de la población) . La NIDDM se caracteriza tanto por una hiperglucemia en ayunas como por aumentos posprandiales exagerados de los niveles de glucosa plasmática. La NIDDM está asociada con una variedad de complicaciones a largo plazo, incluyendo enfermedades microvasculares, tal como retinopatía, nefropatía y neuropatía, así como enfermedades macrovasculares, tal como cardiopatía coronaria. Numerosos estudios en modelos de animales muestran una relación causal entre las complicaciones a largo plazo y la hiperglucemia. Los resultados más recientes obtenidos por el "Ensayo sobre el control y las complicaciones de la diabetes" [Diabetes Control and Complications Trial] (DCCT) y el "Estudio prospectivo de Estocolmo" [Stockholm Prospective Study] han demostrado por primera vez esta relación en el hombre al mostrar que los diabéticos dependientes de insulina presentan un riesgo sustancialmente menor de desarrollar y aumentar estas complicaciones si están sometidos a un control glucémico más estricto. También se espera que un control más estricto beneficie a los pacientes con NIDDM.

La hiperglucemia en el caso de la NIDDM está asociada con dos anomalías bioquímicas, a saber, la resistencia a la insulina y la insuficiencia de secreción de insulina.

El tratamiento inicial de la NIDDM se basa en una dieta controlada y en el ejercicio físico controlado, puesto que un número considerable de diabéticos tienen sobrepeso u obesidad (~67%) y puesto que la pérdida de peso puede mejorar la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina y conducir a una glucemia normal.

Los pacientes que padecen hiperglucemia que no pueden ser controlados solamente con dieta y/o ejercicio físico, se tratan entonces con antidiabéticos orales.

Actualmente se usan en mono terapia para el tratamiento de la NIDDM varias clases de antidiabéticos orales:

• agentes estimulantes de secreción de insulina. Están representados, en primer término, por sulfonilureas (SU) y por "glinidas". Entre las SU, se pueden mencionar particularmente carbutamida (Glucidoral®) , glibenclamida/gliburida (Daonil®, Euglucan®) , glibomurida (Glutril®) , gliclazida (Diamicron®) , glimepirida (Amarel®) y glipizida (Glibenese®) . Entre las "glinidas", se pueden mencionar particularmente repaglinida (NovoNorm®) ;

• agentes que reducen la glucogénesis, representados por las biguanidas. Se pueden mencionar particularmente la metformina (Glucophage®, Stagid®) ;

• sensibilizadores de insulina, representados principalmente por las tiazolidindionas (TZD) . Se pueden mencionar particularmente la pioglitazona (Actos®) y la rosiglitazona (Avandia®) ;

• inhibidores de la alfa-glucosidasa. Se pueden mencionar particularmente la acarbosa (Glucor®) y el miglitol (Diastabol®) .

Sin embargo, con el tiempo la monoterapia puede ir perdiendo eficacia. A este fenómeno se lo denomina "deficiencia secundaria". Puede representar hasta el 50% de respuestas insatisfactorias tras 10 años de tratamiento. Los estudios realizados han demostrado que es posible afrontar este problema combinando en la misma forma farmacéutica metformina con sulfonilureas o TZD (EP 869796 B1, EP 974365 B1, EP 861666 B1, WO 03/006004 A2) , habiéndose comercializado una serie de estas combinaciones fijas:

• metformina + glibenclamida/gliburida (Glucovance®)

• metformina + glipizida (Metaglip®)

• metformina + rosiglitazona (Avandamet®) .

En el documento de patente WO 01/55122 se han descrito derivados de triazina con un efecto antidiabético comparable al de la metformina.

La firma solicitante ha demostrado, de forma totalmente inesperada, que la combinación de un agente antidiabético de tipo triazina, como los descritos en el documento WO 01/55122, con un agente estimulante de la secreción de insulina exhibe un efecto sinérgico y una fuerte disminución de los efectos secundarios en comparación con las combinaciones de metformina, especialmente respecto a las náuseas y la diarrea.

Descripción de la invención La presente invención se refiere por tanto a una nueva composición farmacéutica que comprende un agente antidiabético de tipo triazina (documento WO 01/55122) y un agente estimulante de la secreción de insulina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde el agente estimulante de la secreción de insulina se elige de hormonas incretinas, inhibidores de DPP-IV y glinidas.

El derivado de la triazina se representa preferiblemente por la fórmula general (I) : R2H R4

en la cual: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes:

-H, -alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8) , R5 y R6 se seleccionan en forma independiente entre los grupos siguientes: -H, -alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , ariloxi (C6-C14) , aril (C6-C14) -alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y también sus formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Un grupo particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en las cuales los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es hidrógeno.

Preferiblemente, R1=R2=H y R3=R4=alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C8) o viceversa.

Preferiblemente, R5=H y R6=alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, 25 alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , ariloxi (C6-C14) , aril (C6-C14) -alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo o viceversa.

Un grupo más particular de la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en las cuales los derivados de triazina son compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno.

Se pueden mencionar especialmente los siguientes compuestos de fórmula (I) :

y más preferiblemente el compuesto del Ejemplo 18.

La expresión "agente estimulante de la secreción de insulina" significa cualquier agente comúnmente usado en terapia humana o veterinaria para estimular la secreción de insulina en el caso de un paciente que lo necesita. Se 5 prefieren especialmente, glinidas, hormonas incretinas, en particular péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) o agonistas de GLP-1, e inhibidores de DPP-IV.

El término "glinida" significa en particular repaglinida.

La expresión "agonista del receptor de glucagón" incluye en particular compuestos, tales como GLP-1 (7-37) , en el cual la amida terminal de Arg36 es desplazada por Gly a la posición 37 de GLP-1 (7-36) NH2 y también variantes y análogos, tales como GLN9-GLP-1 (7-37) , D-GLN9-GLP-1 (7-37) , acetil-LYS9-GLP-1 (7-37) , LYS18-GLP-1 (7-37) y, en particular, GLP-1 (7-37) OH, VAL8-GLP-1 (7-37) , GLY8-GLP-1... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo:

i) un agente estimulante de la secreción de insulina, elegido de hormonas incretinas, inhibidores de DDP-IV y glinidas ii) un derivado de triazina de la fórmula (I)

R2H R4

N

N

N R1 R3

N

N R5 R6

(I)

en la cual:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H y grupos alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) o cicloalquilo (C3-C8) , R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, grupos alquilo (C1-C20) opcionalmente sustituido con amino, hidroxilo, tio, halógeno, alquilo (C1-C5) , alcoxi (C1-C5) , alquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C5) , ariloxi (C6-C14) , aril (C6-C14) -alcoxi (C1-C5) , ciano, trifluorometilo, carboxilo, carboximetilo o carboxietilo, y también las formas racémicas, tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, epímeros y polimorfos, y mezclas de los mismos, y sus sales aceptables farmacéuticamente aceptables, y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente aceptable.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en la cual R5 es hidrógeno.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son un grupo metilo y R3 y R4 representan un hidrógeno.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, o uno de sus tautómeros, enantiómeros o sus mezclas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, o uno de sus tautómeros, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente aceptables.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es (-) -2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, o uno de sus tautómeros,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de la fórmula (I) está en forma de hidrocloruro.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene entre 1 mg y 120 mg de agente estimulante de la secreción de insulina.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esta composición farmacéutica contiene entre 200 mg y 2000 mg de compuesto de la fórmula (I) .

10. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación en peso entre el agente estimulante de la secreción de insulina y el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/1000 y 1/100.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la relación en peso entre el agente estimulante de la secreción de insulina y el compuesto de la fórmula (I) es entre 1/300 y 1/100.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el agente estimulante de la secreción de insulina es una hormona incretina y el compuesto de la fórmula (I) es (+) -2amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, opcionalmente en forma de hidrocloruro.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque el agente estimulante de la secreción de insulina es glinida y el compuesto de la fórmula (I) es (+) -2-amino-3, 6-dihidro4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, ventajosamente en forma de hidrocloruro.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es adecuada para la administración oral, en la cual la composición farmacéutica es un polvo, un comprimido revestido, una cápsula de gelatina, un sobre, una solución, una suspensión o una emulsión.

15. El uso de un agente estimulante de la secreción de insulina en combinación con un compuesto de la fórmula (I)

como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, para la preparación de una combinación medicinal para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes no dependiente de insulina.

17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, caracterizado porque la combinación es la 10 que se define en las reivindicaciones 12 a 13.

18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que la administración del compuesto (I) y la del agente estimulante de la secreción de insulina se hace en forma simultánea, separada o secuencial.

19. Un kit que comprende un compuesto de la fórmula (I) , como se define de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un agente estimulante de la secreción de insulina como se define de acuerdo con 15 reivindicación 1, para administración simultánea, separada o secuencial.