Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Un co-cristal que comprende un compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico.

Co-cristales y composiciones farmacéuticas que los comprenden Antecedentes de la invención La infección por el virus de la hepatitis C ("VHC") es un problema médico humano fascinante. Se reconoce al VHC como el agente causante de la mayoría de casos de hepatitis no A, no B, con una frecuencia en seres humanos estimada del 3% globalmente [A. Alberti y col., "Natural Histor y of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31 (Supl. 1) , pág. 1724 (1999) ]. Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados solo en Estados Unidos [M. J. Alter y col., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pág. 437-455 (1994) ; M.

J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States, " J. Hepatology, 31 (Supl. 1) , pág. 88-91 (1999) ].

Tras la primera exposición a VHC, solo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. Casi en el 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que persiste durante décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis, " FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 201-204 (1994) ; D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, pág. 35-47 (1999) ]. Esto normalmente da como resultado un empeoramiento recurrente y progresivo de la inflamación del hígado, que a menudo conduce a patologías más graves, tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pág. 211-220 (1994) ; I. Saito y col., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma, " Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 87, pág. 6547-6549 (1990) ]. Desafortunadamente, no hay tratamientos ampliamente eficaces para debilitar el progreso de VHC crónico.

El genoma del VHC codifica una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q. L. Choo, y col., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus, " Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 88, pág. 2451-2455 (1991) ; N. Kato y col., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, " Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 87, pág. 9524-9528 (1990) ; A. Takamizawa y col., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, " J, Virol., 65, pág. 1105-1113 (1991) ]. Se presume que las proteínas no estructurales (NS) de VHC proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación vírica. Las proteínas NS se obtienen por escisión proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager y col., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, " J. Virol., 67, pág. 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui y col., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, " J. Virol., 67, pág. 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui y col., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, " J. Virol., 67, pág. 1385-1395 (1993) ; L. Tomei y col., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pág. 4017-4026 (1993) ].

La proteína NS 3 de VHC (NS3) es esencial para la replicación vírica y la infectividad [Kolykhalov, J. Virology, Volumen 74, pág. 2046 -2051 2000 "Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees]. Se sabe que las mutaciones en el virus de la fiebre amarilla la proteasa NS3 disminuyen la infectividad viral [Chambers, T. J. y col., "Evidence that the N-terminal Domain ofNonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 87, pág. 8898-8902 (1990) ]. Se ha demostrado que los 181 primeros aminoácidos de NS3 (restos 1027-1207 de la poliproteína vírica) contienen el domino serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios aguas abajo de la poliproteína VHC [C. Lin y col., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage -Requirements and processing Kinetics", J. Virol., 68, pág. 8147-8157 (1994) ].

La serina proteasa NS3 de VHC y su cofactor asociado, NS4A, ayudan a procesar todas las enzimas víricas y, de esta manera, se considera esencial para la replicación vírica. Este procesamiento parece ser análogo al realizado por el virus de inmunodeficiencia humano la aspargil proteasa, que está implicada también en un procesamiento de enzimas virales. Los inhibidores de la proteasa del VIH, que inhiben el procesamiento de proteínas virales son agentes antivirales potentes en el hombre, indicando que la interrupción de esta fase del ciclo de vida viral da como resultado agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, la serina proteasa NS3 del VHC también es una diana atractiva para el descubrimiento de fármacos.

Hasta hace poco, la única terapia establecida para la enfermedad por VHC era el tratamiento con interferones. Sin embargo, los interferones tienen efectos secundarios significativos [M. A. Wlaker y col., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, " DDT, 4, pág. 518-29 (1999) ; D. Moradpour y col., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C, " Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pág. 1199-1202 (1999) ; H. L. A. Janssen y col. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis, " J. Hepatol., 21, pág. 241-243 (1994) ; P. F. Renault y col., "Side Effects of Alpha Interferon, " Seminars in Liver Disease, 9, pág. 273-277 (1989) ] and induce long term remission in only a fraction (- 25%) of cases [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pág. 279-288 (1994) ]. Introducciones recientes de formas pegiladas del interferón (PEG-INTRON® y PEGASYS®) y la terapia de combinación de ribavirina e interferón (REBETROL®) han dado como resultado solo mejoras modestas en las tasas de remisión y solo reducciones parciales en los efectos secundarios. Además, las perspectivas para vacunas anti-VHC eficaces siguen siendo inciertas.

Por tanto, existe la necesidad de terapias anti-VHC más eficaces. Dichos inhibidores tendrían potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de serina proteasa, y más particularmente como inhibidores de proteasa NS3 del VHC. Específicamente, dichos compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, particularmente como agentes anti-VHC.

El VX-950, un inhibidor de VHC con su estructura mostrada a continuación es el compuesto que se necesita. El VX950 se describe en la Publicación PCT Número WO 02/18369

Los documentos de la técnica anterior Weissbuch I. y col. publicado en Acta Cr y stallographica Section B (1995) , Vol.B51, páginas 115-148; Almarsson Ã-. y col. publicado en Chemical Communications, 1 enero 2004, páginas 18891896; Vishweshwar P. y col. publicado en Journal of Pharmaceutical Science (2006) , Vol. 95 (3) , páginas 499-516 así como en el documento WO 2003/074474 se refieren todos a la preparación de co-cristales.

Los documentos WO 2004/078161 y WO 2006/007448 se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un co-cristal de un ingrediente farmacéutico activo (API) y un compuesto formador de co-cristal.

El documento WO 2004/064762 se refiere a nuevos co-cristales, incluyendo co-cristales que comprenden una sal de un agente activo, tal como sal cloruro de un ingrediente farmacéutico activo.

El documento WO 2007/098270 describe composiciones y co-cristales cada uno de los cuales comprende VX-950 y un formador de co-cristal seleccionado entre el grupo que consiste en ácido salicílico, ácido 4-amino salicílico y ácido oxálico.

El documento WO 2005/123076 se refiere a composiciones, formas y formulaciones farmacéuticas de VX-950 y a usos del mismo. El documento WO 2006/050250 se refiere a terapias antivirales y composiciones que comprenden VX-950 para tratamiento o prevención de infecciones por Hepatitis C en pacientes.

Sumario de la invención En general, la presente invención se refiere a composiciones que contienen el inhibidor de VHC VX-950 y a un formador de co-cristal específico. Un formador de co-cristal es un excipiente farmacológicamente inerte que altera la forma del cristal de un fármaco sólido por formación de co-cristales, clatratos u otras formas sólidas cristalinas. Está dentro del significado... [Seguir leyendo]

1. Un co-cristal que comprende un compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico.

2. El co-cristal de la reivindicación 1, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura

y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1.

3. El co-cristal de la reivindicación 2, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es aproximadamente 1:1 y en el que el co-cristal tiene al menos dos de los cinco picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 17, 61, 18, 07, 18, 87, 19, 68 y 20, 75º 2-Theta, cada uno con una 15 desviación típica de aproximadamente +/- 0, 3º 2-Theta; o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1 y en el que el co-cristal tiene un pico en su termograma de DSC a aproximadamente 191, 19 º C con una desviación típica de aproximadamente +/- 5 º C.

4. Un co-cristal que comprende el compuesto que tiene la estructura 4-hidroxibenzoico; y un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, acetato de etilo, etanol, acetona, diclorometano y metil terc-butil éter.

5. El co-cristal de la reivindicación 4, en el que el disolvente es acetonitrilo.

6. El co-cristal de la reivindicación 5, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura

y ácido 4-hidroxibenzoico está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1 y, opcionalmente, en el que la relación molar del compuesto 15 que tiene la estructura y acetonitrilo es de aproximadamente 1:0, 05 a aproximadamente 1:0, 5, o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y acetonitrilo es de aproximadamente 1:0, 14.

7. El co-cristal de la reivindicación 6, en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1 y la relación molar del compuesto que tiene la estructura y acetonitrilo es de aproximadamente 1:0, 14 y que tiene al menos dos de los cuatro picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 7, 684, 8, 599, 9, 605, 9, 938º 2-Theta, cada uno con una desviación típica de aproximadamente +/- 0, 3º 2-Theta, o que tiene un pico de DSC en su termograma de DSC a aproximadamente 190, 78 º C con una desviación típica de aproximadamente +/- 5 º C.

8. Una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de acuerdo con la reivindicación 1.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura

y ácido 4-hidroxibenzoico es aproximadamente 1:1.

10. Una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de acuerdo con la reivindicación 4.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que el disolvente es acetonitrilo.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la relación molar del compuesto que tiene la estructura

y ácido 4-hidroxibenzoico está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5, o en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico es de aproximadamente 1:1 y en el que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y acetonitrilo está en el intervalo de aproximadamente 1:0, 01 a aproximadamente 1:1.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que la relación molar del compuesto que tiene la estructura y acetonitrilo es de aproximadamente 1:0, 14.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende adicionalmente un segundo disolvente, un diluyente, un excipiente, un vehículo o un agente de solubilización.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un disolvente, diluyente, excipiente, vehículo o agente de solubilización.

17. Un procedimiento de fabricación de un co-cristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende: 15 a. proporcionar un compuesto que tiene la estructura b. proporcionar un ácido 4-hidroxibenzoico, c. moler, calentar, co-sublimar, co-fundir o poner en contacto en solución el compuesto que tiene la estructura con ácido 4-hidroxibenzoico en condiciones de cristalización para formar el co-cristal en fase sólida y d. opcionalmente, aislar el co-cristal formado en la etapa (c) .

18. Un procedimiento para modular una propiedad química o física de interés de un co-cristal de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende:

a medir la propiedad química o física de interés para un compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico, b determinar la fracción en moles del compuesto que tiene la estructura y ácido 4-hidroxibenzoico, que dará como resultado la modulación deseada de la propiedad química o física de interés y c preparar el co-cristal con la fracción molar determinada en la etapa (b) .