CO-CRISTALES DE TRAMADOL Y PARACETAMOL.
Co-cristales de tramadol y paracetamol.
La presente invención se refiere a co-cristales de tramadol y paracetamol,
procesos para la preparación de los mismos y sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/009047.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: BUSCHMANN,HELMUT H., TESSON,NICOLAS, FARRAN,Joan.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/135 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
- A61K31/167 A61K 31/00 […] › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
- A61P25/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
- A61P25/04 A61P 25/00 […] › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
PDF original: ES-2371848_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Co-cristales de tramadol y paracetamol.
El dolor es una respuesta compleja que se categorizado funcionalmente en componentes sensoriales, autonómicos, motores, y afectivos. El aspecto sensorial incluye información sobre la localización e intensidad del estímulo mientras que el componente adaptativo se puede considerar que es la activación de la modulación endógena del dolor y la planificación motora para las respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación de lo desagradable del dolor y la amenaza del estímulo así como las emociones negativas desencadenadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.
En general, las afecciones de dolor se pueden dividir en crónicas y agudas. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis, o dolor de origen desconocido, tal como fibromialgia. El dolor agudo normalmente sigue a lesión de tejido no neuronal, por ejemplo daño tisular por cirugía o inflamación, o migraña.
Existen muchos fármacos que se saben que son útiles en el tratamiento o gestión del dolor. Los opioides se usan con frecuencia como analgésicos en el dolor. Los derivados de morfina están indicados para el tratamiento del dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene por medio de su acción sobre los receptores morfínicos, preferiblemente los receptores μ. Entre estos derivados de morfina, se puede mencionar morfina, codeína, petidina, dextropropoxifenemetadona, lenefopan y otros.
Uno de los derivados morfínicos que ha mostrado resultados muy buenos cuando se administra de forma oral, y que se comercializa extensivamente, es tramadol, también disponible como una sal fisiológicamente aceptable, particularmente como un clorhidrato. El tramadol, cuyo nombre químico es 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y por lo tanto puede existir en diferentes diasteroisómeros entre los cuales el tramadol es el diasteroisómero cis: (1R, 2R), o (1S, 2S), ambos también conocidos como (+)-tramadol y (-)-tramadol y los cuales contribuyen de diferentes modos a su actividad.
A partir del estado de la técnica parece que este compuesto no es ni complemente tipo opioide, ni tipo no opioide. Algunos estudios han demostrado que el tramadol es un agonista opioide, mientras que la experiencia clínica indica que carece de muchos de los efectos secundarios de los agonistas opioides, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento o tolerancia.
Debido a sus inconvenientes, los opioides no se pueden dar siempre de forma repetida o a dosis mayores como analgésicos para tratar el dolor. Los efectos secundarios de los opioides son conocidos del estado la técnica incluyendo, por ejemplo J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas 522-573.
En consecuencia, se ha propuesto combinar opioides con otros fármacos que no son agentes analgésicos opioides, para disminuir la cantidad de opioides necesarios para producir una grado equivalente de analgesia.
De esta manera el objetivo de la presente invención era proporcionar nuevos medios de mejorar las propiedades del tramadol, especialmente respecto al tratamiento del dolor, proporcionando nuevas formas farmacológicas de tramadol.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de las nuevas formas farmacológicas incluirían cualquiera de las siguientes:
• mejora de las propiedades fisicoquímicas para facilitar la formulación, la fabricación, o para aumentar la absorción y/o la biodisponibilidad:
de esta manera
• siendo más activo cuando se compara con el tramadol base o la sal clorhidrato;
• proporcionando una forma de tramadol con un agente activo adicional que tiene un efecto farmacológico beneficioso en sí mismo, permitiendo así una relación dosis/peso muy eficaz del principio activo final; o incluso
• permitiendo el uso de una dosis terapéutica menor bien de tramadol y del agente activo adicional paracetamol, o de ambos;
• teniendo un efecto sinergístico por medio de la combinación de tramadol y el agente activo adicional paracetamol, en las misma nueva forma farmacológica; o además
• eliminando o disminuyendo el sabor amargo del tramadol;
• siendo fácilmente obtenible, fácil de fabricar;
• permitiendo más flexibilidad en la formulación, o facilitando su formulación,
• siendo muy soluble, permitiendo de esta manera mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en medio fisiológico acuoso;
• mejorando la estabilidad del co-cristal en comparación con la mezcla física de tramadol/paracetamol a la misma proporción; o
• permitiendo nuevas vías de administración;
además
• minimizando/reduciendo los efectos secundarios, especialmente los efectos secundarios graves, asignados al tramadol.
Lo más deseablemente, las nuevas formas farmacológicas deben combinar más de una, o la mayoría de estas ventajas.
Se consiguió este objetivo proporcionando nuevos co-cristales de tramadol. Se encontró que el tramadol era capaz de formar co-cristales con paracetamol. Estos co-cristales muestran propiedades mejoradas si se comparan con el tramadol solo, y también buena actividad analgésica. Los co-cristales obtenidos de esta manera tienen una estequiometría específica. En las circunstancias apropiadas esto es también otra ventaja de estas nuevas formas farmacológicas sólidas alcanzando posiblemente alguna modulación de los efectos farmacológicos. Aunque se ha reconocido generalmente durante una serie de años que los API (ingredientes farmacéuticos activos) como el tramadol forman polimorfos cristalinos, solvatos, hidratos y formas amorfas, hay poco conocimiento sobre qué APIs formarán co-cristales. Los co-cristales son un tipo específico de forma cristalina que proporciona una vía nueva para modular la forma del API y de esta manera modular las propiedades del API. Los co-cristales farmacéuticos contienen un API y al menos otro componente que cristalizan juntos. La selección del otro componente ayuda a determinar si se formará un co-cristal y qué propiedades tendrá el co-cristal. Al igual que una forma polimorfa, solvato, hidrato o amorfa de un API puede modular la estabilidad, solubilidad, e higroscopia, un co-cristal puede modular esas mismas propiedades.
De esta manera, el objeto principal de la presente invención es un co-cristal que comprende tramadol bien como base libre o como su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol.
"Forma farmacológica (de tramadol)" como se usa en la presente invención se define como cualquier forma (sal, amorfa, cristal, solución, dispersión, mezcla, etc.) que puede tomar el tramadol que se puede formular todavía en una formulación farmacéutica utilizable como un medicamento para tratar una enfermedad o un síntoma, especialmente dolor.
"Co-cristal" como se usa en la presente invención, se define como un material cristalino que comprende dos o más compuestos a temperatura ambiente (20 a 25ºC, preferiblemente 20ºC), de los cuales al menos dos se mantienen juntos mediante una interacción débil, en donde al menos uno de los compuestos es un formador de co-cristal. La interacción débil se define como interacción que no es ni iónica ni covalente e incluye por ejemplo: puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals, e interacciones π-π. Los solvatos de tramadol que no comprenden adicionalmente un formador de co-cristales no son co-cristales según la presente invención. Los co-cristales pueden, sin embargo, incluir una o más moléculas de solvato en la red cristalina. Sólo por razones de claridad, ha de remarcarse aquí la distinción entre sal cristalina y un co-cristal. Un API unido a otro compuesto formando una sal por medio de una interacción iónica se puede considerar como un "compuesto" según la invención, pero no se puede considerar como dos compuestos en sí mismos.
En la bibliografía científica existe actualmente cierta discusión sobre el uso apropiado de la palabra co-cristal (ver por ejemplo Desiraju, CrystEngComm, 2003, 5(82), 466-467 y Dunitz, CrystEngComm, 2003, 5(91), 506). Un artículo reciente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un co-cristal que comprende tramadol en forma de base libre o de su sal fisiológicamente aceptable y paracetamol.
2. El co-cristal según la reivindicación 1, en el que la proporción entre tramadol y paracetamol se elige de tal manera que si se compara con el tramadol solo o con una mezcla de tramadol y paracetamol como agentes activos
3. El co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el tramadol es tramadol racémico, (-)-tramadol o (+)-tramadol.
4. El co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado entre:
5. El co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación molecular entre el tramadol y paracetamol es 1:1 ó 2:1.
6. El co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra una relación molecular entre el tramadol, paracetamol y H2O de 1:1:1.
7. El co-cristal según la reivindicación 6, caracterizado porque muestra un patrón de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3356 (m), 3302,8 (m), 2937,3 (m), 2678,6 (m br), 1669,18 (s), 1599,0 (m); 1553,8 (m), 1517,5 (s), 1256,7 (s), 1008,1 (m), 837,2 (m), 787,3 (m), y 702,5 (m) cm-1.
8. El co-cristal según la reivindicación 6, caracterizado porque tiene una celda unidad monoclínica con las siguientes dimensiones:
a = 13,20 Å;
b = 12,17 Å;
c = 17,08 Å;
β = 110,63º.
9. Un co-cristal según la reivindicación 6, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un inicio a 74,4ºC.
10. Un co-cristal según la reivindicación 6, caracterizado porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos expresados en valores d en Å a 8,52, 6,07, 5,50, 5,38, 5,25, 4,87, 4,46, 4,37, 4,32, 4,07, 3,86, y 3,34.
11. El co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra una relación molecular entre el (-)-tramadol y paracetamol de 2:1.
12. El co-cristal según la reivindicación 11, caracterizado porque muestra un patrón de infrarrojo por transformada de Fourier con bandas de absorción a 3335,7 (m), 3244,2 (m br), 2935,6 (m), 2685,5 (m br), 1676,6 (s), 1604,0 (m), 1579,9 (m); 1545,9 (m), 1514,5 (m), 1461,9 (m), 1316,6 (m), 1286,2 (m), 1172,4 (m), 1158,4 (m), 1140,7 (m), 1045,7 (s), 1003,8 (m), 939,2 (m), 838,3 (s), 788,9 (m), 779,0 (s), 704,6 (s) cm-1.
13. Un co-cristal según la reivindicación 11, caracterizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente al punto de fusión tiene un inicio a 113,9ºC.
14. Un co-cristal según la reivindicación 11, caracterizado porque muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos expresados en valores d en Å a 10,46, 7,37, 6,38, 5,71, 5,60, 5,25, 4,92, 4,53, 4,30, 4,11, 3,86 y 3,68.
15. Proceso para la producción de un co-cristal según la reivindicación 1 que comprende los pasos de:
16. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en un medio fisiológicamente aceptable.
17. Uso de un co-cristal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodinia o dolor por cáncer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía diabética periférica y osteoartritis o fibromialgia.
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