CO-CRISTALES DE CELECOXIB Y L-PROLINA.

Co-cristales de celecoxib y L-prolina.

La presente invención se refiere a co-cristales de celecoxib y L-prolina,

procedimientos para la preparación de los mismos y su uso como medicamento o en composiciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.

Co-cristales de celecoxib y L-prolina.

La presente invención se refiere a co-cristales de celecoxib y L-prolina, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamento o en composiciones farmacéuticas, más particularmente para el tratamiento del dolor.

El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitiva, autónoma, motora y afectiva. El aspecto sensitivo incluye información sobre la intensidad y ubicación del estímulo mientras que la componente adaptativa puede considerarse que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para dar respuestas de escape. La componente afectiva parece incluir la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos así como las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.

En general, los estados dolorosos pueden dividirse en crónicos y agudos. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico, por ejemplo artritis (tal como artrosis o artritis reumatoide), o dolor de origen desconocido, como fibromialgia. El dolor agudo es consecuencia habitualmente de lesión en el tejido no nervioso, por ejemplo daño de tejido por cirugía o inflamación, o migraña.

Hay muchos fármacos (analgésicos) que son conocidos por ser útiles en el tratamiento o la gestión del dolor. En principio, estos analgésicos se clasifican por su mecanismo de acción en analgésicos opioides y no opioides.

Los opioides, también conocidos como derivados de morfina, se usan frecuentemente como analgésicos en el dolor. En general, los derivados de morfina están indicados para el tratamiento del dolor moderado a agudo en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre los receptores morfínicos (opioideos), preferiblemente los receptores μ. Entre estos derivados de morfina pueden mencionarse morfina, codeína, petidina, dextropropoxifeno, metadona y otros. Sin embargo, los opioides presentan inconvenientes graves, tales como tolerancia, dependencia, riesgo de adicción y abuso. Por tanto, los opioides no pueden administrarse siempre de manera repetida o a dosis más altas como analgésicos. Para revisar los efectos secundarios de los opioides puede mencionarse J. Jaffe en "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics", 8ª edición; Gilman et al.; Pergamon Press, Nueva York, 1990, capítulo 22, páginas 522-573.

Un grupo conocido comúnmente de agentes analgésicos no opioides son los bien establecidos inhibidores de la COX. Los inhibidores de la COX, como su nombre lo indica, son eficaces para aliviar el dolor por medio de la inhibición de las enzimas ciclooxigenasa (COX) I (constitutiva) y/o II (inducible) implicadas en la producción de prostaglandinas. La COX-II es la isoforma de la enzima que se ha demostrado que se induce mediante estímulos proinflamatorios y se ha propuesto que es principalmente responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-II también está implicada en la ovulación, la implantación y el cierre de los conductos arteriales, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede desempeñar un papel en la curación de úlceras. La COX-II se ha identificado en tejido alrededor de úlceras gástricas en el ser humano, pero su relevancia para curar úlceras no se ha establecido.

Los inhibidores de la COX incluyen los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) con el ácido acetilsalicílico conocido bajo su nombre comercial Aspirina que - a pesar de tener más de 100 años - es un producto farmacéutico extraordinariamente usado. Además de la Aspirina otros inhibidores de la COX cuyo uso generalmente se centra también en la acción antiinflamatoria como el ibuprofeno, naproxeno o diclofenaco están entre los compuestos farmacéuticos aplicados más frecuentemente a nivel mundial. Un inhibidor de la COX-II es celecoxib, un fármaco antiinflamatorio y analgésico y uno de los fármacos más usados para el tratamiento de enfermedades inflamatorias musculoesqueléticas crónicas. Además, se ha demostrado recientemente que paracetamol actúa también como un inhibidor de la COX-II (FASEB J., 2008 Feb; 22(2):383-90).

Celecoxib, cuyo nombre químico es 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]bencenosulfonamida, tiene la siguiente fórmula:

Celecoxib es un inhibidor oral altamente selectivo de la COX-II, que está indicado para el tratamiento de alivio sintomático en el tratamiento de artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante (Goldenberg MM. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Ther. 1999, 21, 1497-1513; http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrexcap.htm). Además, también se sabe que celecoxib se usa para el tratamiento de ciática, hombro congelado, dismenorrea y poliposis adenomatosa familiar. La alta selectividad hacia la COX-II permite que celecoxib y otros inhibidores de la COX-II reduzcan la inflamación (y el dolor) mientras minimizan las reacciones gastrointestinales adversas del fármaco (por ejemplo úlceras de estómago) que son comunes con los AINE no-selectivos.

La ventaja de los inhibidores de la COX en general, es decir los inhibidores de la COX-I y COX-II, es que no producen tolerancia o dependencia física y tampoco se asocian con abuso o adicción. Sin embargo, para varios inhibidores de la COX existe una baja solubilidad en agua. Esto es especialmente cierto para los elementos muy populares, ampliamente usados y distribuidos del grupo de los inhibidores de la COX, naproxeno, diclofenaco e ibuprofeno, cuya escasa solubilidad es un hecho público, que ha llevado a esfuerzos considerables para mejorar usando potenciadores de disolución, etc. en su formulación.

También se sabe bien que el inhibidor de la COX-II celecoxib es sólo ligeramente soluble lo que limita entre otras cosas su uso en formulaciones farmacéuticas y su biodisponibilidad. Por ejemplo, la formulación comercializada Celebrex®, que se administra por vía oral, contiene celecoxib en su forma cristalina y tiene una biodisponibilidad absoluta que oscila entre aproximadamente el 20-40% en perros atribuido a una absorción reducida (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, 2001, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol. & Experim. Therapeutics, 297(2), 638-645). Esta escasa biodisponibilidad limita la distribución y el suministro al órgano diana de celecoxib y, por tanto, la eficacia de este fármaco.

Por tanto, existe una necesidad de mejorar el perfil de absorción oral de celecoxib y reducir la dosis requerida para alcanzar la actividad terapéutica que además pueda minimizar los efectos adversos y las interacciones farmacológicas.

Sin embargo, celecoxib es débilmente ácido con una pKa en agua de 11,1 (http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrexcap.htm) llevando a la forma no ionizada en todos los intervalos de pH fisiológicos. Por tanto, celecoxib es un fármaco altamente permeable que presenta una muy baja solubilidad en agua de 7 μg/ml (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm. Sci. Tech., 4(3), 1-9). Estas propiedades fisicoquímicas hacen que celecoxib se considere como clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm. Res., 2004, 21(2), 293-9). Por consiguiente, el grado de absorción oral de celecoxib parece estar limitado por su mala solubilidad y velocidad de disolución lenta, lo que lleva a una disolución inadecuada en los fluidos gastrointestinales (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 2001,297(2), 638-645).

1. Co-cristal que comprende celecoxib, bien como una base libre o bien como una sal fisiológica, y L-prolina, bien como una base libre o bien como una sal fisiológica.

2. Co-cristal según la reivindicación 1, en el que la proporción entre celecoxib y L-prolina se elige de tal modo que si se compara con celecoxib solo y/o con una mezcla de celecoxib y L-prolina