CICATRIZACIÓN DE HERIDAS MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE IL-18 HUMANA.

Cicatrización de heridas mediante la administración de IL-18 humana La presente invención se refiere, en general, al uso de la IL-18 humana, también conocida como factor inductor de interferón- (IGIF), en el tratamiento de heridas. Antecedentes de la invención El motivo de este interés es la facilidad relativa para dirigir terapéuticas de proteínas secretadas a su lugar de acción (fluidos corporales o la membrana celular). Las proteínas secretadas, y las regiones extracelulares de las proteínas transmembrana, pueden administrarse directamente en los fluidos corporales o pueden ser dirigidas a fluidos corporales o a membranas a través de una ruta natural. La ruta natural para la secreción de proteínas en el espacio extracelular es el retículo endoplásmico en eucariotas y la membrana interna en procariotas (Palade, Science, 189, 347 (1975); Milstein, y col., Nature New Biol., 239, 117 (1972); Blobel, y col., J. Cell. Biol., 67, 835 (1975)). Por otro lado, no se conoce una ruta natural para exportar una proteína desde el exterior de las células al citosol (con la excepción de la pinocitosis, un mecanismo de intrusión en las células de la toxina del veneno de serpiente) Por tanto, dirigir las terapéuticas con proteínas a las células plantea extremas dificultades en la técnica. La IL-18 es una nueva citosina de reciente descubrimiento. La IL-18 humana activa contiene 157 residuos de aminoácidos. Tiene potentes actividades biológicas, incluida la inducción de producción de interferón- por los linfocitos T y los esplenocitos, potenciación de la actividad de matar de las células NK y estimulación de la diferenciación de linfocitos T CD4+ no expuestos previamente en linfocitos Th1. Además, la IL-18 humana aumenta la producción de GM-CSF y disminuye la producción de IL-10. Se ha demostrado que la IL-18 tiene mayores capacidades de inducir interferón- que la IL-12 y parece tener diferentes receptores y usar una vía de transducción de la señal distinta. Los linfocitos T CD4+ son los elementos reguladores principales de todas las respuestas inmunitarias. Se dividen en dos subpoblaciones, Th1 y Th2. Cada subpoblación está definida por su capacidad para secretar diferentes citocinas. Es interesante el hecho de que los inductores más potentes de la diferenciación son las propias citocinas. El desarrollo de las células Th2 a partir de precursores indiferenciados está inducido por IL-4. Antes del descubrimiento de la IL-18, se pensaba que la IL-12 era la principal citosina inductora de Th1. La IL-18 también es una citocina inductora de Th1 y es más potente que la IL-12 en lo que respecta a la estimulación de la producción de interferón-. Las células Th1 secretan IL-12, interferón- y TNF-ß. El interferón-, la firma de la citosina de Th1, actúa directamente sobre los macrófagos y potencia sus actividades microbiocidas y fagocíticas. Como resultado, los macrófagos pueden destruir de forma eficaz patógenos intracelulares y células tumorales. Las células Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, que actúan ayudando a los linfocitos B a desarrollarse en células productoras de anticuerpos. En conjunto, las células Th1 son las responsables principalmente de la inmunidad celular, mientras que las células Th2 son responsables de la inmunidad humoral. La reparación de heridas es una interacción bien orquestada que implica a varios tipos de células, componentes de la matriz extracelular y múltiples mediadores solubles, incluidos factores de crecimiento y citocinas. Los traumatismos, microbios o sustancias químicas que ha producido lesiones tisulares pueden desencadenar la reparación de heridas. Aunque la restauración de la integridad del tejido es una respuesta inmunitaria innata del huésped, existen situaciones durante las cuales el proceso de reparación de heridas está alterado. Se han usado varios factores de crecimiento para intentar prevenir la mucositis en los pacientes de cáncer sometidos a radiación o a quimioterapia, con poco éxito. Peterson, Adv. Stud. Med., 4(4B): S299-S310, (2005). El factor estimulante de colonias de granulocitos (Neupogen) ha tenido un modesto efecto sobre la incidencia y la gravedad de la mucositis en de dos a cuatro estudios realizados con pacientes de cáncer sometidos a tratamiento. El factor estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos (Sargramostim) indujo una pequeña disminución de la gravedad de la mucositis inducida por quimioterapia y radiación, aunque los resultados fueron inconsistentes. Tanto el factor estimulante de colonias de granulocitos como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos sólo han exhibido un efecto en la prevención de la mucositis oral. Se ha demostrado que el factor de crecimiento de queratinocitos (Palifermin) era el más prometedor en la prevención de la mucositis, ya que previene la incidencia y la duración de la mucositis oral. Con la aparición de agentes dirigidos a la fisiopatología de la mucositis, los médicos ya no van a necesitar alterar los regímenes de radiación o de quimioterapia, sino que tendrán que adaptar el protocolo de modo que incluya un agente que pueda prevenir la incidencia de la mucositis. Evidentemente, en la técnica existe la necesidad de desarrollar nuevas proteínas terapéuticas para potenciar la reparación de heridas, en particular para tratar: heridas en la piel, heridas quirúrgicas, úlceras en las extremidades inferiores, úlceras por diabetes, mucositis, particularmente la mucositis gastrointestinal y la mucositis oral, y lesiones pulmonares. Resumen de la invención En un aspecto, la presenten invención proporciona un procedimiento de cicatrización de una herida en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del 2   polipéptido IL-18 humano (SEC ID Nº 1). En otro aspecto, la herida que se va a tratar se escoge del grupo de: heridas en la piel, heridas quirúrgicas, úlceras en las extremidades inferiores, úlceras por diabetes, mucositis en la vejiga urinaria y lesiones pulmonares. En un segundo aspecto, la presenten invención proporciona un procedimiento de cicatrización de dichas heridas en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa de administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del polipéptido IL-18 humano (SEC ID Nº 1) y un vehículo. Breve descripción de las figuras La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la IL-18 humana nativa (SEC ID Nº 1). La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la IL-18 murina (SEC ID Nº 2). La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos del factor de crecimiento ß derivado de las plaquetas (PDGF-ß) (SEC ID Nº 3). El PDGF-ß maduro de ratón se forma mediante la eliminación de un péptido señal (- 20- -1) y los propéptidos del extremo N (1-61) y del extremo C (171-221) (subrayados). La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos del KGF humano (SEC ID Nº 4). La Figura 5 muestra el efecto de la administración tópica de la IL-18 murina (SEC ID Nº 2) codificada en adenovirus sobre la reparación de heridas en ratones ob/ob. Cada punto de dato representa la media para cada grupo de tratamiento. La Figura 6 muestra el efecto de la proteína IL-18 murina purificada (SEC ID Nº 2) administrada a diario por vía sistémica mediante inyección intraperitoneal sobre la reparación de heridas en ratones ob/ob. Cada punto de dato representa la media para cada grupo de tratamiento. La Figura 7 muestra el efecto de la administración tópica diaria de IL-18 humana (SEC ID Nº 1) sobre la reparación de heridas en ratones ob/ob. Cada punto de dato representa la media para cada grupo de tratamiento. Descripción de la invención Los polipéptidos de IL-18 humanos se divulgan en los documentos EP 0692536A2, EP 0712931A2, EP0767178A1, y WO 97/2441. La secuencia de aminoácidos de la IL-18 humana se indica en la SEC ID Nº 1. Los polipéptidos de IL- 18 humanos son polipéptidos inductores de interferón-. Desempeñan un papel principal en la inducción de la inmunidad celular, incluida la inducción de la producción de interferón- por los linfocitos T y los esplenocitos, potenciación de la actividad de matar de las células NK y estimulación de la diferenciación de linfocitos T CD4+ indiferenciados en linfocitos Th1. La IL-18 se puede usar para reparar heridas en un paciente, incluidas, entre otras: heridas en la piel, heridas quirúrgicas, úlceras en las extremidades inferiores, úlceras por diabetes, úlceras por presión, mucositis en la vejiga urinaria y lesiones pulmonares. La reparación de heridas atañe a la regeneración de células dañadas por células del mismo tipo. El proceso de reparación de heridas implica la coordinación sistemática de los siguientes acontecimientos celulares: proliferación, migración, diferenciación y... [Seguir leyendo]

1. Uso del polipéptido de IL-18 humano (SEC ID Nº 1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico de cicatrización de una herida. 2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la herida se escoge del grupo de: heridas en la piel, heridas quirúrgicas, úlceras en las extremidades inferiores, úlceras por diabetes, mucositis en la vejiga urinaria y lesiones pulmonares. 3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la herida es una úlcera de diabético o una herida en la piel. 4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, en la que la IL-18 humana (SEC ID Nº 1) se administra por vía parenteral. 5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la administración parenteral se escoge del grupo de: administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e intranasal. 6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la herida es una herida en la piel y, además, en la que el polipéptido de IL-18 humano (SEC ID Nº 1) se administra al paciente por vía tópica. 7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el polipéptido de IL-18 humana (SEC ID Nº 1) está en combinación con un vehículo. 8. El polipéptido de IL-18 humano (SEC ID Nº 1) para su uso en el tratamiento terapéutico de cicatrización de una herida. 16   17   18   19     21   22   23