ASIMADOLINA PARA EL TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE COLON IRRITABLE (IRRITABLE BOWEL SYNDROES).

Asimadolina para el tratamiento del síndrome de colon irritable (Irritable Bowel Syndroes) La invención se refiere al uso de N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida y/o de una sal fisiológicamente compatible de la misma para la preparación de un medicamento para el tratamiento de Irritable Bowel Syndrome (IBS) o síndrome de colon irritable. Tal como se ha descrito por Barber et al. (B. J. Pharmacol. (1994), 113, 1317-1327), tanto el compuesto N-metil-N- [(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, así como también sus sales fisiológicamente compatibles tienen valiosas propiedades farmacológicas tales como un efecto analgésico, antiinflamatorio o acuarético, de manera que son adecuados especialmente para la fabricación de medicamentos. Se ha encontrado, tal como se ha descrito en la solicitud de patente DE 1 95 23 502 o bien en la publicación EP 752 246, que este compuesto es un compuesto especialmente activo, que es adecuado de una manera muy especial como medicamento para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias del intestino. Especialmente puede emplearse y es activo este compuesto para esta indicación dado que alivia al mismo tiempo los dolores relacionados con esta enfermedad y normaliza de nuevo la motilidad del intestino en el caso agudo de una obstrucción intestinal posible o bien provocada por la enfermedad inflamatoria del intestino o la vuelve a poner en marcha sin provocar efectos secundarios detectables. Además el compuesto puede emplearse en el caso de enfermedades del intestino no inflamatorias tal como el IBS (Irritable Bowel Syndrome o síndrome de intestino irritable). En las solicitudes de patente DE 40 34 785 A1 y DE 42 15 213 A1 o bien EP 0 569 802 A1 se ha descrito la preparación de la N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida mediante reacción de (2S)-2-N-Carboxietil-2-fenilglicina-N,N-[(3S)-3-hidroxi-tetrametilamida con cloruro de difenilacetilo. Tal como se ha descrito en la publicación DE 42 15 213, el compuesto de partida, constituido por el (2S)-2-N-carboxietil-2-fenilglicin- N,N-[(3S)-3-hidroxitetrametilenamida, también nombrado como (1 S)-[1-N-metil-amino-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidino)etano, puede prepararse si se hace reaccionar el (1S)-1-amino-1-fenil-2-cloroetano con la (3S)-3hidroxipirrolidina y, a continuación, se metila con yoduro de metilo. Sin embargo, se plantean problemas en este método de obtención debido a la solubilidad de los productos de partida y debido a que, después de la síntesis, tiene que separarse, de manera costosa, la mezcla de productos racémica obtenida, impurificada con productos secundarios. El procedimiento, conocido hasta ahora, para la preparación de la N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida es, por lo tanto, complicado y caro y conduce a bajos rendimientos con relación a los compuestos de partida empleados. Aquí se describe un método económico y realizable de una manera sencilla para la preparación de N-metil-N-[(1S)- 1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, o al emplear reactantes enantioméricos de N-metil-N- [(1 R)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida, se basa en productos de partida económicos, bien solubles, los cuales conducen a un producto en lo posible puro en enantiómeros, el cual puede luego aislarse y purificarse de manera sencilla. El método comprende, o bien el compuesto N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3- hidroxipirrolidin-1-il)-etano], no conocido hasta ahora como nuevo producto intermediario para la preparación de N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3hidroxipirrolidin- 1-il)etil]-2,2-difenilacetamida, o bien N-metil-N-[(1R)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il)-etano] como nuevo producto intermedio para la preparación de N-metil-N-[(1 R)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il) etil]- 2,2-difenilacetamida. Se ha encontrado que pueden obtenerse los compuestos de la fórmula (III) en la que R y R 2 tienen los significados siguientes, R significa H, OR 1 o SR 1 , 2 E05016750 11-01-2012   R 1 significa A, arilo, heteroarilo, Si(R 3 )3 o COR 3 , R 2 significa H, A, arilo, heteroarilo así como Si(R 3 )3 o COR 3 , R 3 significa H, A, arilo o heteroarilo, A significa un resto alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 6 átomos de carbono, con elevados rendimientos y de manera enantiómeramente pura, si se copulan, de manera amídica, según el producto final deseado, la (3S)-3-hidroxipirrolidina o la (3R)-3-hidroxipirrolidina de la fórmula (II) en la que R 2 significa H, A, arilo, heteroarilo así como Si(R 3 )3 o COR 3 y R 3 significa H, A, arilo o heteroarilo, o sus sales, formadas con HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 o con ácidos orgánicos adecuados, con las formas enantiómeras (S) o (R), correspondientes, de fenilglicinas N-substituidas de la fórmula (I) en la que R significa H, OR 1 o SR 1 , R 1 significa A, arilo, heteroarilo, Si(R 3 )3 o COR 3 , R 3 significa H, A, arilo o heteroarilo, M significa H o un catión del grupo formado por los álcalis, los alcalinotérreos, el amonio o el alquilamonio. Alquilo tiene de 1 hasta 6, preferentemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Alquilo significa, preferentemente, metilo, además etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3- metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. Preferentemente, arilo significa fenilo insubstituido o fenilo substituido una o dos veces por Hal, OA o por alquilo, además significa por ejemplo bifenilo o naftilo. Preferentemente, heteroarilo significa, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirrolilo o tiazolilo. 3 E05016750 11-01-2012   Preferentemente, Si(R 3 )3 significa, por ejemplo, Si(CH3)3. Preferentemente, COR 3 significa, por ejemplo, acetilo o benzoilo. De forma especialmente preferente, R significa, por ejemplo, metoxi o etoxi. Especialmente, R 1 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, Si(CH3)3 o acetilo. Especialmente, R 2 significa, por ejemplo, H, terc.-butilo, Si(CH3)3, acetilo, bencilo o benzoilo, de forma muy especialmente preferente significa H. Las amidas obtenidas, de la fórmula (III), pueden transformarse de manera sencilla por reducción, en caso dado mediante disociación del grupo protector del grupo hidroxilo de la pirrolidina en N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3hidroxipirrolidin-1-il)-etano] o en N-metil-N-[(1R)-1-fenil-2-((3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etano] de la fórmula (IV). Mediante reacción con ácidos carboxílicos activos de la fórmula (V) en la que R 4 significa F, Cl, Br, I, OA o O-CO-A, pueden prepararse en forma pura a partir de las bases libres de los compuestos de la fórmula (IV) o a partir de sus sales, formadas con HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 o con ácidos orgánicos adecuados, los compuestos enantiómeros de la fórmula (VI) Preferentemente se preparan estos compuestos en forma de hidrocloruros, estando constituido el compuesto Nmetil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida por la forma conocida EMD 61753; no obstante pueden prepararse también, de manera análoga, las sales correspondientes con los restantes ácidos anteriormente citados. Especialmente, puede prepararse de este modo, la N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2difenilacetamida, por medio de la última reacción, con cloruro del ácido difenilacético. 4 E05016750 11-01-2012   Los compuestos de la fórmula (IV), sintetizados como productos intermedios, pueden obtenerse, en general, mediante reacción de compuestos de la fórmula (I) con aquellos de la fórmula (II). Preferentemente se emplean en esta reacción compuestos de la fórmula (I), en los cuales R tiene el significado de OR 1 y R 1 significa A, arilo, heteroarilo, Si(R 3 )3 o COR 2 , y R 2 significa H, alquilo, arilo o heteroarilo, con los significados preferentes, anteriormente indicados. Sorprendentemente, se obtienen productos de reacción enantiómeramente puros de la fórmula (III) en contra de lo que ocurre cuando se emplea el correspondiente compuesto de formilo. De este modo puede eliminarse, ventajosamente, la separación del racemato. La reacción de los compuestos (I) y (II) puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico arbitrario. Son especialmente adecuados los disolventes apróticos polares del grupo constituido por el dietiléter, el éter de petróleo, la acetona, el nitrobenceno, la dimetilformamida, el dimetilsulfóxido u otros disolventes correspondientes. En este caso se recogen los eductos en una cantidad de disolvente tal que se obtiene una... [Seguir leyendo]

1.- Utilización de la N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)etil]-2,2-difenilacetamida y/o de una sal fisiológicamente compatible de la misma para preparar un medicamento para el tratamiento de Irritable Bowel Sydrome (IBS) o Síndrome del colon irritable. 2.- Utilización según la reivindicación 1 donde la sal fisiológicamente compatible de N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenilacetamida es la sal de hidrocloruro. 12 E05016750 11-01-2012