Apex como marcador de cáncer de pulmón.

Método para evaluar el cáncer de pulmón in vitro, que comprende medir en una muestra la presencia o la concentración,

o ambos, de:

(a) AP endonucleasa (APEX) en una muestra seleccionada de entre extractos de tejido y líquidos corporales,

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

(c) utilizando el resultado de la medición de la etapa (a), y opcionalmente de la etapa (b), en la evaluación del cáncer de pulmón, en el que la detección del incremento de la presencia o concentración, o ambos, de APEX, es indicativo de cáncer de pulmón.

Apex como marcador de cáncer de pulmón.

La presente invención se refiere a un método de ayuda a la evaluación del cáncer pulmonar o de pulmón (=LC) y en particular en la evaluación del carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . Da a conocer la utilización de la AP endonucleasa (=APEX) como marcador del LC, particularmente del NSCLC. Además, se refiere especialmente a un método para evaluar el cáncer de pulmón a partir de una muestra líquida, derivada de un individuo, mediante la medición de APEX en dicha muestra. La medición de APEX puede utilizarse, por ejemplo, en la detección precoz del cáncer de pulmón o en la vigilancia de pacientes que se someten a cirugía.

El cancer sigue siendo un importante reto para la salud pública a pesar de los avances en la detección y terapia. Entre los diversos tipos de cáncer, el LC es un cáncer frecuente en el mundo occidental y se encuentra entre las causas más frecuentes de mortalidad relacionada con el cáncer. Ello se debe en gran parte a la brecha diagnóstica existente en la detección precoz de la enfermedad. El LC es mayoritariamente asintomático en sus primeros estadios. La mayoría de los cánceres de pulmón se detecta en un estadio tardío, cuando la enfermedad ya no es operable.

La mayoría de los tumores de LC puede clasificarse en carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC) y carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) . El SCLC supone aproximadamente 20% a 25% de todos los casos de cáncer de pulmón. El SCLC es un tipo neuroendocrino agresivo de LC y presenta un pronóstico muy pobre, incluso cuando se detecta en estadios tempranos. El SCLC raramente es susceptible de tratamiento curativo mediante resección. Debido a la velocidad a la que progresa la enfermedad, el SCLC generalmente se clasifica en dos estadios, limitada y extensiva, a diferencia del sistema de estadificación más complejo del TNM (ver posteriormente) . Aproximadamente 75% a 80% de los casos de LC se agrupan en la clase de NSCLC, que incluye el carcinoma de células escamosas (carcinoma=CA) , el adeno CA (que comprende las subclases de CA acinar, CA papilar, tumor broncoalveolar, tumor sólido y subtipos mixtos) y el carcinoma de células grandes (que comprende las subclases de tumor de células gigantes, CA de células claras, CA adenoescamoso y CA no diferenciado) . El NSCLC, si se detecta en estadios tardíos, también presenta un pronóstico muy pobre. La estadificación del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión, tipo celular y grado del tumor. Agrupa los pacientes de cáncer de manera que puedan realizarse generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de terapia.

En la actualidad, el sistema TNM es el sistema de clasificación más ampliamente utilizado basado en la extensión anatómica del cáncer. Representa un sistema de estadificación uniforme e internacionalmente aceptado. Existen tres variables básicas: T (la extensión del tumor primario) , N (el estado de los nódulos linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis distantes) . Los criterios del TNM han sido publicados por el UICC (Unión Internacional Contra el Cáncer) , edición de 1997 (Sobin L.H. y Fleming I.D., TNM 80:1803-4, 1997) .

La resección quirúrgica del tumor primario se acepta ampliamente como tratamiento de elección para el NSCLC de estadio temprano. Con la progresión del NSCLC y, más concretamente, la transición de estadio IIIa (T3N1M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0) a IIIb (T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0) , se produce un cambio significativo en el enfoque aplicado por el médico. Sin embargo, en el caso de que el cáncer se detecte durante los estadios más tempranos (Ia a IIIa, preferentemente hasta el estadio T3N1M0) , la tasa de supervivencia a cinco años varía entre el 35% y el 80%. La detección en el estadio Ia ( (T1N0M0) , tamaño del tumor pequeño, sin metástasis) evidentemente presenta el mejor pronóstico, con una supervivencia a cinco años de hasta el 80%.

La cirugía raramente o nunca se utiliza en el control del estadio IIIb-IV del NSCLC. El estadio IV corresponde a metástasis distantes, es decir, la extensión de la enfermedad más allá de los pulmones y nódulos linfáticos regionales. La tasa de supervivencia a cinco años en los estadios tardíos III y IV cae hasta menos del 15% y 1%, respectivamente.

Lo que resulta especialmente importante es que el diagnóstico precoz del NSCLC se traduce en un pronóstico mucho mejor. Los pacientes diagnosticados ya en los estadios Ia (T1 N0M0) , Ib (T2N0M0) , IIa (T1N1M0) , IIb (T3N0M0) e IIIa (T3N1M0) , en el caso de que reciban el tratamiento correcto presentan una probabilidad de 80% de supervivencia a 5 años tras el diagnóstico. Lo anterior contraste con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 1% para los pacientes diagnosticados cuando ya se encuentran presentes metástasis distantes.

En el sentido de la presente invención, la evaluación precoz del LC se refiere a una evaluación en un estadio tumoral de entre Ia e IIIa, tal como se han definido anteriormente.

Resulta preferente que la evaluación del LC se realice en un estadio entre Ia e IIIa.

La mayoría de cánceres de pulmón se detectan cuando ya se han convertido en sintomáticos. Entre los métodos de detección actuales se incluyen la radiografía torácica, la tomografía computerizada espiral, la citología del esputo y la bronquioscopia. Sin embargo, existe una controversia respecto a la conveniencia de utilizar dichas medidas para cribados masivos.

Se utilizan clínicamente varios marcadores tumorales séricos de cáncer de pulmón. El fragmento soluble de 30 kDa de la citoqueratina-19 (CYFRA 21-1) , el antígeno carcinoembrionario (CEA) , la enolasa específica neuronal (NSE) y el antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC) son los marcadores de LC más conocidos. Sin embargo, ninguno de ellos satisface los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos de una herramienta de cribado (Thomas L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania, 2000) . Con el fin de que resulte de utilidad, un nuevo marcador diagnóstico como marcador único debe ser comparable con otros marcadores conocidos de la técnica, o mejor. Alternativamente, un nuevo marcador debe conducir a un avance en la sensibilidad o especificidad diagnóstica, o ambas, tanto en el caso de que se utilice solo como en el caso de que se utilice ne combinación con uno o más marcadores diferentes, respectivamente. La sensibilidad o especificidad diagnóstica, o ambas, de un ensayo se evalúan mejor a partir de sus características de funcionamiento de receptor, las cuales se describen en mayor detalle posteriormente.

La sangre completa, el suero o el plasma son las fuentes de muestra utilizadas más ampliamente en la rutina clínica. La identificación de un marcador tumoral precoz de LC que ayudaría en la detección fiable del cáncer o que proporcionaría información prognóstica temprana podría conducir a un método que ayudaría mucho en el diagnóstico y en el control de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro del LC. Resulta especialmente importante mejorar el diagnóstico precoz del LC ya que para los pacientes diagnosticados precozmente las tasas de supervivencia son mucho más altas que para los diagnosticados en un estadio más avanzado de la enfermedad.

La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos en el cáncer de pulmón ha sido revisada recientemente (Duffy M.J., Critical Reviews in Clinical Laborator y Sciences 38:225-262, 2001) .

En la actualidad CYFRA 21-1 se considera el mejor marcador tumoral conocido actualmente para el cáncer de pulmón. Aunque no es específico de un órgano se encuentra predominantemente en tejido pulmonar. La sensibilidad de CYFRA 21-1 para el cáncer de pulmón está descrita en 46% a 61% a una especificidad de 95% hacia otras enfermedades pulmonares benignas. Los niveles séricos incrementados de CYFRA 21-1 también se asocian a enfermedad hepáticas benignas pronunciadas, a insuficiencia renal y a cáncer de vejiga invasivo. El ensayo para CYFRA 21-1 está recomendado para el control postoperatorio de la terapia.

El CEA pertenece al grupo de los antígenos carcinofetales, habitualmente producidos durante la embriogénesis. El CEA no es específico de un órgano y se utiliza predominantemente para el control del cáncer colorrectal. Aparte de las malignidades, también varias enfermedades benignas tales como la cirrosis, la bronquitis, la pancreatitis... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar el cáncer de pulmón in vitro, que comprende medir en una muestra la presencia o la concentración, o ambos, de:

(a) AP endonucleasa (APEX) en una muestra seleccionada de entre extractos de tejido y líquidos corporales,

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer de pulmón, y

(c) utilizando el resultado de la medición de la etapa (a) , y opcionalmente de la etapa (b) , en la evaluación del cáncer de pulmón, en el que la detección del incremento de la presencia o concentración, o ambos, de APEX, es indicativo de cáncer de pulmón.

2. Método según la reivindicación 1, en el que el otro o los otros marcadores anteriormente indicados se seleccionan de entre el grupo que consiste del fragmento soluble de 30 kDa de la citoqueratina 19 (CYFR.

2. 1) , el antígeno carcinoembrionario (CEA) , la enolasa específica de las neuronas (NSE) , proGRP y el antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC) .

3. Método según la reivindicación 2, en el que el otro u otros marcadores anteriormente indicados son CYFR.

2. 1.

4. Método según la reivindicación 2, en el que el otro u otros marcadores anteriormente indicados son CEA.

5. Método según la reivindicación 2, en el que el otro u otros marcadores anteriormente indicados son SCC.

6. Utilización de APEX en la evaluación in vitro del cáncer de pulmón en una muestra seleccionada de entre extractos de tejido y líquidos corporales, en la que la detección del incremento de la presencia o concentración, o ambos, de APEX, es indicativo de cáncer de pulmón.

7. Utilización de un panel de marcadores que comprende APEX y otro u otros marcadores de cáncer de pulmón en la evaluación in vitro del cáncer de pulmón, en una muestra seleccionada de entre extractos de tejido y líquidos corporales, en la que la detección del incremento de la presencia o concentración, o ambos, de APEX, es indicativo de cáncer de pulmón.

8. Utilización del panel de marcadores según la reivindicación 7, en la que se selecciona otro u otros marcadores de entre el grupo que consiste de CYFR.

2. 1, CEA, NSE y SCC.

9. Utilización de un panel de marcadores según la reivindicación 8, que comprende por lo menos APEX y CYFR.

2. 1.