Un anticuerpo monoclonal humano aislado que se une a CD20 humano,

que es capaz de inducir citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de células que expresan CD20 en presencia de complemento y que comprende:

(i) una región CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 16, una región CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 17 y una región CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 18; (ii)

(a) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 13 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 14; o

(b) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 19 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 20; y

(iii) una región CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº: 15.

Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20

5 Antecedentes de la invención

La molécula CD20 (también llamado antígeno de diferenciación restringido a linfocitos B humanos o Bp35) es una proteína transmembrana hidrófoba con un peso molecular de aproximadamente 35 kD localizada en linfocitos B maduros y pre linfocitos B (Valentine et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 (19) : 11282-11287; y Einfield et al. (1988) 10 EMBO J. 7 (3) : 711 -717) . CD20 se encuentra en la superficie de más del 90 % de linfocitos B de sangre periférica u órganos linfoides y se expresa durante el desarrollo de prelinfocitos B temprano y permanece hasta la diferenciación de células plasmáticas. CD20 está presente tanto en linfocitos B normales como en linfocitos B malignos. En particular, CD20 se expresa en más del 90 % de linfomas no de Hodgkin de linfocitos B (NHL) (Anderson et al. (1984) Blood 63 (6) : 1424-1433) , pero no se encuentra en células madre hematopoyéticas, prolinfocitos B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales (Tedder et al. (1985) J. Immunol. 135 (2) : 973-979) .

La región carboxilo terminal de 85 aminoácidos de la proteína CD20 se localiza dentro del citoplasma. La longitud de esta región contrasta con la de otras estructuras de superficie específicas de linfocitos B tales como cadenas pesadas de IgM, IgD e IgG o cadenas α o β de antígenos de histocompatibilidad de clase II, que tienen regiones intracitoplásmicas relativamente cortas de 3, 3, 28, 15 y 16 aminoácidos, respectivamente (Komaromy et al. (1983) NAR 11: 6775-6785) . De los últimos 61 aminoácidos carboxilo terminales, 21 son restos ácidos, mientras que solamente 2 son básicos, lo que indica que esta región tiene una fuerte carga neta negativa. El Nº de Acceso de GenBank es NP_690605.

Se cree que CD20 podría estar implicada en la regulación de una etapa o etapas tempranas en el proceso de activación y diferenciación de linfocitos B (Tedder et al. (1986) Eur. J. Immunol. 16: 881-887) y podría actuar como un canal iónico de calcio (Tedder et al. (1990) J. Cell. Biochem. 14D: 195) .

A pesar de la incertidumbre acerca de la función real de CD20 en la promoción de la proliferación y/o diferenciación de linfocitos B, esta proporciona una importante diana para terapia mediada por anticuerpos para controlar o destruir linfocitos B implicados en cánceres y trastornos autoinmunes. En particular, la expresión de CD20 en células tumorales, por ejemplo, NHL, la hace una diana importante para terapia mediada por anticuerpos para dirigir específicamente agentes terapéuticos contra células neoplásicas positivas para CD20. Sin embargo, aunque los resultados obtenidos hasta la fecha claramente establecen CD20 como una diana útil para inmunoterapia, también muestran que los anticuerpos murinos y quiméricos disponibles en la actualidad no constituyen agentes terapéuticos ideales.

En consecuencia, existe la necesidad de anticuerpos terapéuticos mejorados contra CD20 que sean eficaces en la prevención y/o tratamiento de una serie de enfermedades que implican células que expresan CD20.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un anticuerpo monoclonal humano aislado que se une a CD20 humano, que es capaz de inducir citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de células que expresan CD20 en presencia de 45 complemento y que comprende:

(i) una región CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 16, una región CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 17 y una región CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 18;

50 (ii)

(a) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 13 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 14; o

(b) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC

55 ID Nº : 19 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 20; y (iii) una región CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº :

15.

60 La presente invención proporciona de este modo agentes terapéuticos de anticuerpos mejorados para tratar y/o prevenir enfermedades asociadas con células que expresan CD20, incluyendo enfermedades relacionadas con tumores y enfermedades inmunes, incluyendo enfermedades autoinmunes. Los anticuerpos abarcados por la invención están mejorados porque son completamente humanos, y, por lo tanto, son potencialmente menos inmunogénicos en pacientes.

Como se ejemplifica en este documento, los anticuerpos humanos de la invención median en la destrucción de linfocitos B que expresan CD20 por una diversidad de mecanismos. En una realización, los anticuerpos humanos de la invención inducen citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) , por ejemplo, al menos 20 % de lisis mediada por CDC, preferiblemente aproximadamente 30 % de lisis mediada por CDC, y más preferiblemente 40-50 % de lisis 5 mediada en células, tales como células de leucemia linfocítica B crónica (B-CLL) . En otra realización, los anticuerpos humanos de la invención inducen apoptosis de células que expresan CD20. En otra realización, los anticuerpos humanos de la invención inducen adhesión homotípica de células que expresan CD20. Además, los anticuerpos humanos de la invención pueden inducir citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) de células que expresan CD20 en presencia de células efectoras humanas (por ejemplo, monocitos, células mononucleares, linfocitos NK y PMN) . Además, los anticuerpos humanos de la invención pueden inducir fagocitosis de células que expresan CD20 en presencia de macrófagos. Los anticuerpos monoclonales humanos de la invención pueden actuar por uno o más de estos mecanismos. Los ejemplos de células que pueden destruirse por anticuerpos humanos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, linfocitos B que expresan CD20, tales como linfocitos B tumorigénicos y linfocitos B implicados en enfermedades inmunes. En una realización particular, los anticuerpos humanos se usan para mediar en la destrucción de linfocitos B en el tratamiento de linfoma, por ejemplo, linfoma no de Hodgkin de linfocitos B.

Los anticuerpos humanos de la invención incluyen anticuerpos lgG1 (por ejemplo, lgG1, κ) , lgG3 (por ejemplo, lgG3, κ) e lgG4 (por ejemplo, lgG4, κ) . Sin embargo, otros isotipos de anticuerpo están abarcados por la invención, incluyendo lgG2, IgM, IgAI, lgA2, IgA secretora, IgD e IgE. Los anticuerpos pueden ser anticuerpos completos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que incluyen, por ejemplo, fragmentos Fab, F (ab') 2, Fv, Fv de cadena sencilla o anticuerpos biespecíficos. Además, los fragmentos de unión a antígeno incluyen proteínas de fusión de inmunoglobulina de dominio de unión que comprenden (i) un polipéptido de dominio de unión (tal como una región variable de cadena pesada o una región variable de cadena ligera) que se fusiona con un polipéptido de región bisagra de inmunoglobulina, (ii) una región constante CH2 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada con la región bisagra, y (iii) una región constante CH3 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada con la región constante CH2. Tales proteínas de fusión de inmunoglobulina de dominio de unión se describen adicionalmente en los documentos US 2003/0118592 y US 2003/0133939.

Los anticuerpos humanos particulares de la presente invención incluyen los denominados 2F2 y 7D8, codificados por ácidos nucleicos de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden secuencias de nucleótidos en sus regiones variables como se expone en SEC ID Nº : 1 ó 5 y SEC ID Nº : 3 ó 7, respectivamente. En otra realización, los anticuerpos humanos se caracterizan por tener regiones variables de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprenden las secuencias de aminoácidos que se exponen en SEC ID Nº : 2 ó 6

y SEC ID Nº : 4 u 8, respectivamente.

En otra realización más, los anticuerpos humanos se caracterizan por tener regiones variables de cadena ligera kappa humana y cadena pesada humana que son al menos 90 % homólogas, preferiblemente al menos 95 % homólogas y más preferiblemente al menos 98 % o al menos 99 % homólogas de las secuencias de aminoácidos expuestas en SEC ID Nº : 2 y SEC ID Nº : 4, respectivamente;... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo monoclonal humano aislado que se une a CD20 humano, que es capaz de inducir citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de células que expresan CD20 en presencia de complemento y que comprende:

(i) una región CDR1 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 16, una región CDR2 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 17 y una región CDR3 de cadena ligera que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 18;

(ii)

(a) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 13 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 14; o

(b) una región CDR1 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 19 y una región CDR2 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº : 20; y

(iii) una región CDR3 de cadena pesada que tiene la secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID Nº :

15.

2. El anticuerpo de la reivindicación 1, que comprende las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada y las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena ligera de un anticuerpo que tiene la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 2 y la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 4.

3. El anticuerpo de la reivindicación 1 ó 2, que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 2 y una secuencia de región variable de cadena ligera que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 4.

4. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 2 y la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 4.

5. El anticuerpo de la reivindicación 3 ó 4, en el que la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera están codificadas por las secuencias de nucleótidos expuestas en SEC ID Nº : 1 y 3.

6. El anticuerpo de la reivindicación 1, que comprende las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada y las regiones CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena ligera de un anticuerpo que tiene la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 6 y la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 8.

7. El anticuerpo de la reivindicación 1 ó 6, que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 6 y una secuencia de región variable de cadena ligera que es al menos 90 % idéntica a la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 8.

8. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 y 7, que comprende la secuencia de región variable de cadena pesada expuesta en SEC ID Nº : 6 y la secuencia de región variable de cadena ligera expuesta en SEC ID Nº : 8.

9. El anticuerpo de la reivindicación 7 u 8, en el que la región variable de cadena pesada y la región variable de cadena ligera están codificadas por las secuencias de nucleótidos expuestas en SEC ID Nº : 5 y 7.

10. Un anticuerpo monoclonal humano aislado que se une a CD20 humano, que es capaz de inducir citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de células que expresan CD20 en presencia de complemento y que se une a un epítopo en CD20 humano definido por el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 8 y 9.

11. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un anticuerpo lgG1, uno lgG3, o uno IgM.

12. El anticuerpo de la reivindicación 11, que está intacto y glucosilado en una célula eucariota.

13. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que es un anticuerpo de cadena sencilla.

14. Un fragmento de anticuerpo del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se une a

CD20 humano.

15. El fragmento de anticuerpo de la reivindicación 14 que es una proteína de fusión de inmunoglobulina de dominio de unión que comprende (i) un polipéptido del dominio de unión en forma de una región variable de cadena pesada

o una región variable de cadena ligera como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 y 7 a 9 que está fusionado con un polipéptido de región bisagra de inmunoglobulina, (ii) una región constante CH2 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada con la región bisagra y (iii) una región constante CH3 de cadena pesada de inmunoglobulina fusionada con la región constante CH2.

16. Un transfectoma que comprende ácidos nucleicos que codifican una cadena pesada humana y una cadena ligera humana, produciendo el transfectoma una cantidad detectable del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

17. Una célula hospedadora eucariota o procariota que produce el anticuerpo de la reivindicación 4, 5, 8 ó 9.

18. Un animal no humano o planta transgénica que produce el anticuerpo de la reivindicación 4, 5, 8 ó 9.

19. Un vector de expresión que comprende una secuencia de nucleótidos que codifica la región variable de una cadena ligera, cadena pesada o cadenas tanto ligeras como pesadas del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y opcionalmente la región constante de una cadena ligera, cadena pesada o cadenas tanto ligeras como pesadas del anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

20. Una composición que comprende el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o el vector de expresión de la reivindicación 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición que comprende el anticuerpo de la reivindicación 4 y un anticuerpo que tiene regiones variables de cadena pesada humana y cadena ligera kappa humana que comprende las secuencias de aminoácidos expuestas en SEC ID Nº : 10 y SEC ID Nº : 12, respectivamente.

22. Una composición de la reivindicación 20 ó 21 que comprende adicionalmente un agente terapéutico.

23. La composición de la reivindicación 22, en la que el agente terapéutico se selecciona de un agente citotóxico, un agente radiotóxico, un inmunosupresor, un agente modulador inmunológico, tal como una citocina o una quimiocina, doxorrubicina, cisplatino, bleomicina, carmustina, clorambucilo, ciclofosfamida, anticuerpos anti-CD25, anticuerpos anti-CD19, anticuerpos anti-CD21, anticuerpos anti-CD22, anticuerpos anti-CD37, anticuerpos anti-CD38, anticuerpos anti-IL6R, anticuerpos anti-IL8, anticuerpos anti-IL15, anticuerpos anti-IL15R, anticuerpos anti-CD4, anticuerpos anti-CD11a, anticuerpos anti-integrina alfa-4/beta-1 (VLA4) , anticuerpos CTLA4-lg y anti-C3b (i) .

24. El anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende adicionalmente un enlazador quelante para unirse a un radioisótopo.

25. Un inmunoconjugado que comprende un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 enlazado con un agente citotóxico, un radioisótopo o un fármaco.

26. Una moléculas biespecífica que comprende un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un fragmento de anticuerpo de la reivindicación 14 y una especificidad de unión para una célula efectora humana o una especificidad de unión para un receptor de Fc humano o una especificidad de unión para un receptor de linfocitos T, tal como CD3.

27. Un método para destruir o inhibir el crecimiento de una célula que expresa CD20 in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 de modo que el crecimiento de la célula se inhiba o se produzca destrucción de la célula que expresa CD20.

28. Uso de un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26 en la fabricación de un medicamento para tratar

o prevenir un linfoma de linfocitos B, linfoma no de Hodgkin de linfocitos B, linfoma/leucemia linfoblástica de linfocitos B precursores y neoplasia de linfocitos B maduros, tal como leucemia linfocítica crónica (CLL) /linfoma linfocítico pequeño (SLL) de linfocitos B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de células de manto (MCL) , linfoma folicular (FL) , linfoma del centro folicular cutáneo, linfoma de linfocitos B de zona marginal (tipo MALT, nodal y tipo esplénico) , tricoleucemia, linfoma de linfocitos B grandes difuso, linfoma de Burkitt, plasmacitoma, mieloma de células plasmáticas, trastorno linfoproliferativo postrasplante, macroglobulinemia de Waldenström o linfoma de células grandes anaplásico (ALCL) , granulomatosis linfomatoide, linfoma de efusión primaria, linfoma de linfocitos B grandes intravascular, linfoma de linfocitos B grandes mediastinal, enfermedades de cadena pesada (incluyendo enfermedad γ, μ y α) , linfomas inducidos por terapia con agentes inmunosupresores, tales como linfoma inducido por ciclosporina y linfoma inducido por metotrexato.

29. El uso de la reivindicación 28 en el que la enfermedad es linfoma folicular (FL) o leucemia linfocítica crónica (CLL) /linfoma linfocítico pequeño (SLL) de linfocitos B.

30. Un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26 para su uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad inmune que implica células inmunes que expresan CD20 y dicho método para tratar la enfermedad opcionalmente incluye la destrucción de linfocitos B que producen anticuerpos contra autoantígenos.

31. Uso de un anticuerpo, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis, esclerodermia sistémica y esclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria, meningitis, encefalitis, uveítis, glomerulonefritis, eccema, asma, aterosclerosis, deficiencia de adhesión de leucocitos, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, síndrome de Sjögren, diabetes de aparición juvenil, enfermedad de Reiter, enfermedad de Behçet, nefritis de complejo inmune, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, trombocitopenias mediadas por el sistema inmune, tales como púrpura trombocitopénica idiopática aguda y púrpura trombocitopénica idiopática crónica, anemia hemolítica, miastenia grave, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (RA) , dermatitis atópica, pénfigo, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, granulomatosis de Wegener, síndrome de Omenn, insuficiencia renal crónica, mononucleosis infecciosa aguda, VIH y enfermedades asociadas con virus del herpes.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide (RA) .

33. Un método in vitro para detectar la presencia de antígeno CD20, o una célula que expresa CD20, en una muestra que comprende:

poner en contacto la muestra con el anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en condiciones que permitan la formación de un complejo entre el anticuerpo y CD20; y detectar la formación de un complejo.

34. Un anticuerpo antiidiotípico que se une a un anticuerpo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

35. Un anticuerpo antiidiotípico de acuerdo con la reivindicación 34 que se une al anticuerpo de la reivindicación 4, 5, 8 ó 9.

36. Uso de un anticuerpo antiidiotípico de la reivindicación 34 ó 35 para detectar el nivel de anticuerpo monoclonal humano contra CD20 en una muestra.

37. Un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26 para su uso en el tratamiento o prevención de un linfoma de linfocitos B, linfoma no de Hodgkin de linfocitos B, linfoma/leucemia linfoblástica de linfocitos B precursores y neoplasias de linfocitos B maduros, tales como linfoma linfocítico pequeño (SLL) /leucemia linfocítica crónica de (CLL) linfocitos B, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítica, linfoma de células de manto (MCL) , linfoma folicular (FL) , linfoma de centro folicular cutáneo, linfoma de linfocitos B de zona marginal (tipo MALT, nodal y tipo esplénico) , tricoleucemia, linfoma de linfocitos B grandes difuso, linfoma de Burkitt, plasmacitoma, mieloma de células plasmáticas, trastorno linfoproliferativo postrasplante, macroglobulinemia de Waldenström o linfoma de células grandes anaplásico (ALCL) , granulomatosis linfomatoide, linfoma de efusión primaria, linfoma de linfocitos B grandes intravascular, linfoma de linfocitos B grandes mediastinal, enfermedades de cadena pesada (incluyendo enfermedad γ, μ y α) , linfomas inducidos por terapia con agentes inmunosupresores, tales como linfoma inducido por ciclosporina y linfoma inducido por metotrexato.

38. Un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26, para su uso en el tratamiento o prevención de linfoma folicular (FL) o linfoma linfocítico pequeño (SLL) /leucemia linfocítica crónica (CLL) de linfocitos B.

39. Un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 1 y 19 a 26 para su uso para tratar o prevenir psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis, esclerodermia sistémica y esclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de dificultad respiratoria, meningitis, encefalitis, uveítis, glomerulonefritis, eccema, asma, aterosclerosis, deficiencia de adhesión de leucocitos, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, síndrome de Sjögren, diabetes de aparición juvenil, enfermedad de Reiter, enfermedad de Behçet, nefritis de complejo inmune, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM, trombocitopenias mediadas por el sistema inmune, tales como púrpura trombocitopénica idiopática aguda y púrpura trombocitopénica idiopática crónica, anemia hemolítica, miastenia grave, nefritis lúpica, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (RA) , dermatitis atópica, pénfigo, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, granulomatosis de Wegener, síndrome de Omenn, insuficiencia renal crónica, mononucleosis infecciosa aguda, VIH y enfermedad asociada con virus del herpes.

40. Un anticuerpo humano, composición, vector de expresión, inmunoconjugado o molécula biespecífica de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 13 y 19 a 26, para su uso en el tratamiento o prevención de artritis reumatoide (RA) .