Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

donde X1 y X2,

que pueden ser iguales o diferentes, cada uno se selecciona entre hidrógeno o un grupo protector dehidroxi.

Análogos de 2-metilen-20-metil-19, 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamina D

Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D y, más particularmente, a análogos de 2-metilen-20metil-19, 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamina D y a sus usos farmacéuticos.

La hormona natural, 1a, 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie de ergosterol, es decir, 1a, 25dihidroxivitamina D2 se conocen por ser reguladores sumamente potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1a-hidroxivitamina D3, 1a-hidroxivitamina D2, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación de calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de varias enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis y ciertos tumores malignos.

Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los denominados compuestos 19-nor-vitamina D, se caracterizan por la sustitución del grupo de metileno exocíclico del anillo A (carbono 19) , característico del sistema de la vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Los ensayos biológicos de tales análogos 19-nor (por ejemplo, a, 25dihidroxi-19-nor-vitamina D3) revelaron un perfil de actividad selectivo con una alta potencia en la inducción de la diferenciación celular y una actividad de movilización de calcio muy baja. Por consiguiente, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores malignos o para el tratamiento de diversos trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de tales análogos 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990) ; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) , y DeLuca et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.086.191) .

En la Patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, los análogos 21-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1a, 25-dihidroxivitamina D3 han sido descritos y examinados por el grupo Chugai como fármacos potenciales para la osteoroporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989) . Otros análogos de anillo A 2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y grupos fluorualquilo) de 1a, 25-dihidroxivitamina D3 también han sido preparados y ensayados (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993) ; Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993) ; Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994) , y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995) ) .

Los análogos 2-sustituidos de 1a, 25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 también se han sintetizado, es decir, compuestos sustituidos en posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.536.713) , con dos grupos alquilo (DeLuca et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.945.410) y con grupos 2alquilideno (DeLuca et al., Patente de Estados Unidos Nº5.843.928) , que muestran perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden dar cabida a diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.

En un esfuerzo por explorar la clase 19-nor de los compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, los análogos que se caracterizan por la transposición del grupo de metileno exocíclico del anillo A del carbono 10 (C-10) al carbono 2 (C-2) , es decir, compuestos 2-metilen-19-nor-vitamina D se han sintetizado y ensayado recientemente (Sicinski et al., J. Med. Chem., 41, 4662 (1998) ; Sicinski et al., Steroids 67, 247 (2002) ; DeLuca et al., Patente de Estados Unidos Nº 5.843.928, 5.936.133 y 6.382.071) . Los estudios de mecánica molecular, realizados sobre estos análogos, mostraron que se puede prever un cambio en la conformación del anillo A dando lugar al “aplanamiento” del anillo de ciclohexanodiol. De los cálculos de mecánica molecular y de los estudios RMN su equilibrio conformacional del anillo A se estableció para que fuera aprox. 6:4 a favor del confórmero que tenga un 1a-OH ecuatorial. La introducción del grupo 2-metileno en el esqueleto de carbono de la 19-nor-vitamina D cambia el carácter de sus hidroxilos del anillo A (1a- y 31-) ; ambos se encuentran ahora en las posiciones alílicas, del mismo modo, como el grupo 1a-hidroxilo (crucial para la actividad biológica) en la molécula de la hormona natural, 1a, 25- (OH) 2 D3. Se averiguó que los análogos de 1a, 25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina D se caracterizan por una potencia biológica significativa, por lo que tales compuestos son unos excelentes candidatos para diversos usos farmacéuticos.

En un esfuerzo continuado por explorar la clase 19-nor de los compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y ensayado los análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2) , un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1) y una cadena lateral reducida unida al carbono 20 (C-20) . 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol se describe en la Patente de Estados Unidos 6.566.352 mientras que 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homo-pregnacalciferol se describe en la Patente de Estados Unidos 6.579.861 y 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol se describe en la Patente de Estados Unidos 6.627.622 y en los documentos US-A2005/0119242 y WO-A2006/057913. Todos estos tres compuestos tienen una actividad de unión relativamente alta a los receptores de vitamina D así como una actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero poca o ninguna actividad calcémica en comparación con 1a, 25dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen que estos compuestos sean unos excelentes candidatos para diversos usos farmacéuticos, según se establece en las patentes 352, 861 y 622. También se conoce por Plum et al, PNAS, 101, 6900 (2004) que los análogos de 2-metilen-1a-hidroxi-19-nor-vitamina D con cadenas laterales truncadas suprimen eficazmente los niveles de la hormona paratiroidea in vivo.

Sumario de la invención

La presente invención se dirige a análogos de 2-metilen-20-metil-19, 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamina D, a su actividad biológica y a los diversos usos farmacéuticos de estos compuestos. Estos nuevos compuestos de vitamina D no conocidos hasta ahora son los análogos de 19-nor-vitamina D que tienen un grupo metileno en la posición 2 (C-2) y un grupo 1, 1-dimetilpropilo sustituido en la posición 17 (C-17) , es decir, el análogo tiene una cadena lateral alquílica ramificada (1, 1-dimetilpropilo) que no contiene ningún grupo hidroxilo. El análogo preferido de vitamina D es el 2-metilen-20-metil-la-hidroxi-19, 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamina D3.

Estructuralmente, estos dos análogos 2-metilen-20-metil-19, 24, 25, 26, 27-pentanor-vitamina D se caracterizan por la fórmula general I que se muestra a continuación:

Los compuestos I anteriores, particularmente Ia, muestran un patrón deseado y muy ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se caracterizan por una unión relativamente alta a los receptores de vitamina D, pero por una muy baja actividad de transporte de calcio intestinal, en comparación con la de 1a, 25-dihidroxivitamina D3, y tienen una capacidad muy baja para movilizar el calcio desde el hueso, en comparación con 1a, 25-dihidroxivitamina D3. Por consiguiente, estos compuestos pueden caracterizarse por tener poca o ninguna actividad calcémica. Es indeseable elevar el calcio sérico a niveles suprafisiológicos al suprimir el gen de la hormona preproparatiroidea (Darwish & DeLuca, Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999) y la proliferación de la glándula paratiroidea. Se espera que estos análogos, teniendo poca o ninguna actividad calcémica pero siendo muy activos en la diferenciación, sean útiles como terapia para la supresión de hiperparatiroidismo secundario así como de osteodistrofia renal.

Se ha descubierto también que los compuestos I, particularmente Ia, de la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de los trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio del sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes entre las que se incluyen la esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, enfermedad de hospedador contra... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

2. El compuesto de reivindicación 1 en el que X2 es hidrógeno, o en el que X1 es hidrógeno, o en el que X1 y X2 son ambos t-butildimetilsililo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 2-metilen-20-metil-1a-hidroxi-19, 24, 25, 26, 27-pentanorvitamina D3 tiene la fórmula:

4. Una composición farmacéutica contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que dicha cantidad eficaz comprende de 0, 01 !g a 1000 !g por gramo de composición.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de psoriasis.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de piel o cáncer de próstata.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, enfermedad de hospedador contra injerto y rechazo de trasplantes de órganos.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma y enfermedades intestinales inflamatorias.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de una afección cutánea seleccionada del grupo que consiste en arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, falta de hidratación adecuada de la piel y secreción de sebo insuficiente.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de osteodistrofia renal.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad animal, inhibición de la diferenciación de adipocitos, inhibición de la transcripción del gen SCD-1 y/o para la reducción de la grasa corporal en un animal.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 en el que el compuesto debe administrarse en una dosificación de 0, 01 !g/día a 1000 !g/día.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 14 en el que el compuesto debe administrarse por vía tópica, o para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, en el que el compuesto debe administrarse por vía oral, parental, transdérmica, rectal, nasal o sublingual.