Agentes radioactivos para la obtención in vivo de imágenes PET de CCR5.

Agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula II:

en la que:

R6 es [18F]fluoroacilo;

R8- R9 se seleccionan, independientemente, de entre H, alquilo C1-3, OH o halógeno;

E es N o CH;

cuando E es N, X1 es-CH2-y cuando E es CH, X1 es -CH2- o -O-;

Ar1 es un anillo fenilo sustituido con entre 0 a 3 grupos R7;

cada R7 es seleccionado, independientemente, de entre alquilo C1-3, OH, halógeno, NO2, NH2, CO2H, alcoxi C1-6, amino C1-6, amido C1-6, -O (CH2CH2O) xX2 o -NH (CH2CH2O) xX2 en las que x es un número entero de valor 0 a 4, y X2 es H o CH3.

en la que dicho compuesto tiene afinidad por el receptor de quimiocina (CCR5) y un peso molecular de 3.000 Daltons o menor.

Agentes radioactivos para la obtención in vivo de imágenes PET de CCR5

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere al campo de la obtención de imágenes médicas y, en particular, a la obtención de imágenes in vivo de estados de enfermedad asociados con la regulación positiva de una clase particular de receptor de quimiocinas (CCR) . Se proporcionan compuestos y procedimientos que son útiles para la obtención de imágenes de dichos estados de enfermedad.

Descripción de la técnica relacionada El sistema de quimiocinas regula el tráfico de las células inmunes a los tejidos y, de esta manera, desempeña un papel central en la inflamación. El sistema está implicado también en muchos otros procesos biológicos, tales como la regulación del crecimiento, la hematopoyesis y la angiogénesis. Además, se cree que las quimiocinas desempeñan un papel central en el sistema nervioso central. Las quimiocinas (citoquinas quimiotácticas) son pequeñas moléculas secretadas caracterizadas por 4 residuos de cisteína conservados que forman dos enlaces disulfuro esenciales (Cys1-Cys3; Cys2-Cys4) . Pueden clasificarse brevemente, en base a la posición relativa de los dos residuos de cisteína, tales como CC y CXC, que representan las dos clases principales. Las quimiocinas actúan como mediadores químicos, liberadas por células inmunes invasoras o por células residentes localmente en el sitio de la inflamación.

Las quimiocinas inducen sus efectos biológicos a través de la interacción con los receptores de quimiocinas (CCR) . Los CCR son proteínas integrales de membrana, formadas por siete dominios hélice-a transmembrana unidos por bucles intracelulares y extracelulares, un dominio extracelular N-terminal y un dominio citosólico C-terminal. Todos ellos comparten un pliegue común de tres láminas-º antiparalelas, enhebradas cubiertas en una cara por un domino hélice-a C-terminal y precedido por un dominio N-terminal desordenado. El procedimiento de dimerización/oligomerización, esencial para sus propiedades funcionales, implica el domino N-terminal.

Se ha encontrado que la expresión de los receptores de quimiocinas (CCR) se ve perturbada en ciertos estados de enfermedad en los que la inflamación desempeña un papel. Por ejemplo, las enfermedades neuroinflamatorias, tales como la esclerosis múltiple (MS) [Rottman et al 2000 Eur. J. Immunol. 30 p 2372], la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) , [Xia & Hyman 1999 J. Neurovirology 5 p 32] y también otras afecciones inflamatorias patológicas, tales como la aterosclerosis [Greaves & Channon 2002 Trends Immunol. 23 (11) P 535], trastorno pulmonar obstructivo crónico (TPOC) , artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica, VIH/SIDA, asma y cáncer.

Un receptor de quimiocina, que es particularmente importante en ciertos estados de enfermedad, es el CCR5. Este ha sido objeto de un considerable desarrollo terapéutico, ya que es el receptor de quimiocinas que usa el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para entrar en los macrófagos y la expresión de CCR5 es regulada positivamente en la infección crónica por VIH. CCR5 ha recibido también atención debido a su implicación en la fisiopatología de diversas afecciones neuroinflamatorias, tales como esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

Los ligandos de los receptores de quimiocina han sido analizados por Gao y Metz [Chem. Rev., 103, 3733-52 (2003) ], y Ribeiro y Horuk [Pharmacol. Ther., 107, 44-58 (2005) ].

El uso de los receptores de citoquina y quimiocina como objetivo para la obtención de imágenes médicas nucleares ha sido descrito como un reto [Signore et al, Eur J. Nucl. Med. Mol. lmaging, 30 (1) , 149-165 (2003) ]. Signore et al. informaron que el enfoque principal conocido por usar los receptores de quimiocina como objetivo fue interleucina-8 (IL8) radiomarcada.

El documento WO 02/36581 divulga radio-fármacos que se unen al receptor CCR1 y que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica (BBB) . Estos radio-fármacos se divulgan como útiles en el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.

El documento WO 2006/102395 divulga el uso de fracciones, utilizadas para captación de imágenes, (denominadas en la presente memoria, "agentes de obtención de imágenes") como objetivo para las placas ateroscleróticas. El ligando RANTES, que se une al receptor de CCR5, se divulga como una de entre una serie de fracciones objetivo adecuadas para el suministro de una fracción de obtención de imágenes a las lesiones ateroscleróticas cuando están unidas a la misma. Las fracciones de obtención de imágenes divulgadas incluyen las adecuadas para una amplia gama de modalidades de obtención de imágenes in vivo, por ejemplo, tomografía por emisión de fotón único (SPECT) , obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) y tomografía por emisión de positrones (PET) .

Signore et al ("Radiolabelled lymphokines and growth factors for in vivo imaging of inflammation, infection and cancer": TRENDS in Immunology 2003, vol.24, No. 7, pp. 395-402) hace referencia al ligando RANTES marcado con 125I para obtención de imágenes de inflamaciones. El documento WO 91/25200 e Imamura et al ( (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 13

(2005) , pp. 397-416) divulga compuestos no radio-marcados que son ligandos CCR5.

La capacidad de obtener imágenes de afecciones en las que CCR5 está especialmente implicado, especialmente neuroinflamación, puede representar una importante herramienta para el diagnóstico precoz de diferentes afecciones patológicas agudas y crónicas, y para apoyar enfoques y estrategias terapéuticas. Por lo tanto, existe una necesidad de agentes de obtención de imágenes que obtengan imágenes de CCR5 y, en particular, de aquellos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a la obtención de imágenes in vivo y, en particular, a nuevos agentes de obtención de imágenes adecuados para uso en obtención de imágenes in vivo del receptor de quimiocinas 5 (CCR5) . La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de los agentes de obtención de imágenes de la invención, así como composiciones farmacéuticas que los comprenden. Se proporcionan kits para una preparación fácil de los compuestos farmacéuticos. Además, la invención proporciona procedimientos para el uso de los agentes de obtención de imágenes y las composiciones farmacéuticas de la invención.

Descripción detallada de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un agente de obtención de imágenes, según se define en la reivindicación 1, que comprende un compuesto sintético que tiene afinidad por los receptores de quimiocinas 5 (CCR5) y que tiene un peso molecular de 3.000 Daltons o menos.

Un compuesto que tiene "afinidad para CCR5" se define en la presente invención como aquel que inhibe la unión de células CHO que expresan MIP-1 CCR5 con valores IC50 de entre 0, 1 nM y 10 nM, donde MIP-1 es una proteína 1 inflamatoria macrófaga (ligando de CCR5) [Samson et al., J. Biol. Chem., 272, 24934-41 (1997) ]. Véase también el Ejemplo 4. Los compuestos CCR5 de la presente invención son también, preferentemente, selectivos para CCR5 sobre otros receptores de quimiocinas (tales como CCR1 o CCR3) . Dichos inhibidores selectivos exhiben, de manera adecuada, una mayor potencia para CCR5 que para CCR1, definida por Ki, de un factor de al menos 50, preferentemente, al menos 100, más preferentemente, al menos 500.

El compuesto sintético es un no péptido. La expresión "no-péptido" se refiere un compuesto que no comprende ningún enlace peptídico, es decir, un enlace amida entre dos residuos de aminoácidos. El compuesto sintético que tiene afinidad por el receptor de quimiocinas 5 (CCR5) tiene, preferentemente, un peso molecular de 1.000 Daltons o menos y, más preferentemente, de 600 Daltons o menos.

La expresión "marcado con" se refiere a cualquier grupo funcional que comprende la fracción de obtención de imágenes, o la fracción de obtención de imágenes está unida como una especie adicional. Cuando un grupo funcional comprende la fracción de obtención de imágenes, esto significa que la 'fracción de obtención de imágenes' forma parte de la estructura química, y es un isótopo radiactivo presente en un nivel considerablemente por encima del nivel de abundancia natural de dicho isótopo. De manera adecuada, dichos niveles elevados o enriquecidos de isótopos... [Seguir leyendo]

1. Agente de obtención de imágenes que comprende un compuesto de Fórmula II:

en la que:

R6 es [18F]fluoroacilo;

R8- R9 se seleccionan, independientemente, de entre H, alquilo C1-3, OH o halógeno;

E es N o CH;

cuando E es N, X1 es-CH2-y cuando E es CH, X1 es -CH2- o -O-;

Ar1 es un anillo fenilo sustituido con entre 0 a 3 grupos R7;

cada R7 es seleccionado, independientemente, de entre alquilo C1-3, OH, halógeno, NO2, NH2, CO2H, alcoxi C1-6, amino C1-6, amido C1-6, -O (CH2CH2O) xX2 o -NH (CH2CH2O) xX2 en las que x es un número entero de valor 0 a 4, y X2 es H o CH3.

en la que dicho compuesto tiene afinidad por el receptor de quimiocina 5 (CCR5) y un peso molecular de 3.000 Daltons o menor.

2. Procedimiento para la preparación del agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, que comprende la reacción de:

(i) un precursor no radiactivo, y

(ii) una fuente adecuada de 18F,

en el que dicho precursor es un derivado del compuesto sintético de la reivindicación 1, y dicho derivado comprende un sustituyente Y1 que es capaz de reaccionar con dicha fuente adecuada de 18F para proporcionar el agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1.

3. Composición farmacéutica que comprende el agente de obtención de imágenes de la reivindicación 1, junto con un portador biocompatible, en una forma adecuada para la administración a un mamífero.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en un procedimiento para el diagnóstico u obtención de imágenes in vivo en un sujeto con una afección de CCR5, en el que dicho procedimiento comprende la administración de dicha composición farmacéutica.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en un procedimiento de supervisión del efecto de un tratamiento de un cuerpo humano o animal con un fármaco para combatir una afección de CCR5, en el que dicho procedimiento comprende administrar a dicho cuerpo la composición farmacéutica de la reivindicación 3 y detectar la captación del agente de obtención de imágenes de dicha composición farmacéutica.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, para su uso en un procedimiento para el diagnóstico de una afección de CCR5.