Agente de obtención de imágenes por RM, medio de obtención de imágenes y procedimientos para la obtención de imágenes en los que se utiliza dicho medio de obtención de imágenes.

Medio de obtención de imágenes que comprende 13C-α-cetoisocaproato hiperpolarizado.

Agente de obtención de imágenes por RM, medio de obtención de imágenes y procedimientos para la obtención de imágenes en los que se utiliza dicho medio de obtención de imágenes La invención se refiere a 13C-a-cetoisocaproato hiperpolarizado, a su uso como agente de obtención de imágenes, a un medio de obtención de imágenes que comprende 13C-a-cetoisocaproato hiperpolarizado y a dicho medio de obtención de imágenes para el uso en procedimientos de detección por 13C-RM. Además, la invención se refiere a procedimientos para producir 13C-a-cetoisocaproato hiperpolarizado.

La obtención de imágenes (IRM) por resonancia magnética (RM) es una técnica que se ha vuelto particularmente atractiva para los médicos ya que pueden obtenerse imágenes del cuerpo de un paciente o partes del mismo en una forma no invasiva y sin exponer al paciente y al personal médico a radiación potencialmente dañina, tal como rayos X. Debido a sus imágenes de alta calidad y buena resolución temporal y espacial, IRM es una técnica favorable de obtención de imágenes para la obtención de imágenes de tejido blando y órganos.

IRM puede llevarse a cabo con o sin agentes de contraste para RM. Sin embargo, la IRM potenciadas por contraste habitualmente permite la detección de cambios de tejido mucho más pequeño lo que la convierte en una herramienta poderosa para la detección de cambios de tejido en etapa temprana como por ejemplo tumores pequeños o metástasis.

Se han utilizado diversos tipos de agentes de contraste en IRM. Los quelatos metálicos solubles en agua, por ejemplo quelatos de gadolinio como OmniscanTM (GE Healthcare) son agentes de contraste para RM ampliamente usados. Debido a su bajo peso molecular rápidamente se distribuyen en el espacio extracelular (es decir la sangre y el intersticio) cuando se administran en la vasculatura. También so depurados relativamente rápidamente del cuerpo.

Los agentes de contraste para RM combinados con sangre por otro lado, por ejemplo partículas de óxido de hierro superparamagnéticas, don retenidas dentro de la vasculatura durante un tiempo prolongado. Han probado ser extremadamente útiles para mejorar el contraste en el hígado pero también para detectar las anomalías de permeabilidad capilar, por ejemplo paredes capilares "con fugas" en tumores que son un resultado de angiogénesis tumoral.

A pesar de las excelentes propiedades indiscutidas de los agentes de contraste antes mencionados su uso implica algún riesgo. Aunque los quelatos metálicos paramagnéticos habitualmente tienen altas constantes de estabilidad, es posible que los iones metálicos tóxicos sean liberados en el cuerpo después de la administración. Además, estos tipos de agentes de contraste muestran poca especificidad.

El documento WO-A-99/35508 divulga un procedimiento de investigación por RM de un paciente mediante la utilización de una solución hiperpolarizada de un agente superior T1 como agente de contraste de IRM. El término "hiperpolarización" significa potenciar la polarización nuclear de los núcleos activos por RMN presentes en el agente superior T1 es decir núcleos con spin nuclear distinto de cero, preferentemente núcleos 13C o 15N. Al potenciar la polarización nuclear de los núcleos activos por RMN, la diferencia de población entre los estados de spin nuclear excitado y de mínima energía de estos núcleos se incrementa significativamente y de ese modo la intensidad de señal pro RM es amplificada en un factor de cien y más. Al utilizar agente T1 superior enriquecido con 13C y/o 15N hiperpolarizado, esencialmente no habrá ninguna interferencia de las señales de fondo ya que la abundancia natural de 13C y/o 15N es insignificante y de ese modo el contraste de imagen será ventajosamente alto. La principal diferencia entre los agentes de contraste de IRM convencionales y estos agentes T1 superiores hiperpolarizados es que los cambios en el contraste en los primeros son causados al afectar los tiempos de relajación de protones de agua en el cuerpo mientras que la última clase de agentes puede considerarse como trazadores no radioactivos, ya que la señal obtenida surge solamente del agente.

Una variedad de posibles agentes T1 superiores para el uso con agentes de obtención de imágenes por RM se divulga en el documento WO-A-99/35508, incluyendo compuestos endógenos y no endógenos. Como ejemplos de los últimos intermediarios en los ciclos metabólicos normales se mencionan lo que se dice que son preferentes para la obtención de imágenes de actividad metabólica. Mediante la obtención de imágenes in vivo de la actividad metabólica, puede obtenerse información del estado metabólico de un tejido y dicha información por ejemplo puede utilizarse para discriminar entre tejido saludable y enfermo.

Por ejemplo piruvato es un compuesto que juega un papel en el ciclo ácido cítrico y la conversión de 13C-piruvato hiperpolarizado en sus metabolitos 133C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y13C-alanina hiperpolarizada puede utilizarse para el estudio por RM in vivo de los procesos metabólicos en el cuerpo humano.

Puede utilizarse la conversión metabólica de 13C-piruvato hiperpolarizado en sus metabolitos 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada en el estudio por RM in vivo de los procesos metabólicos en el cuerpo humano ya que se ha descubierto que dicha conversión es lo suficientemente rápida para permitir la detección de la señal del compuesto progenitor, es decir 13C1-piruvato hiperpolarizado, y sus metabolitos. La cantidad de alanina, bicarbonato y lactato depende del estado metabólico del tejido en investigación.

La intensidad de señal por RM del 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada está relacionada con la cantidad de estos compuestos y el grado de polarización que queda al momento de la detección, en consecuencia al monitorear l conversión del 13C-piruvato hiperpolarizado en 13C-lactato hiperpolarizado, 13C-bicarbonato hiperpolarizado y 13C-alanina hiperpolarizada es posible estudiar los procesos metabólicos in vivo en el cuerpo animal no humano o humano mediante la utilización de obtención de imágenes por RM no invasiva y/o espectroscopía por RM.

Las amplitudes de señal por RM que surgen de los diferentes metabolitos de piruvato varían dependiendo del tipo de tejido. El único patrón de pico metabólico formado por alanina, lactato, bicarbonato y piruvato puede utilizarse como huella digital para el estado metabólico del tejido sometido a examen.

Por ejemplo el 13C-piruvato hiperpolarizado puede utilizarse como un agente de obtención de imágenes por RM para evaluar la viabilidad del tejido miocárdico mediante la obtención de imágenes por MR según lo que se describe en detalle en el documento WO-A-2006/054903 y para la obtención de imágenes tumorales in vivo según lo que se describe en detalle en el documento WO-A-2006/011810.

El tejido tumoral a menudo se caracteriza por una perfusión incrementada y mayor actividad metabólica. El proceso de incrementar el lecho vascular, angiogénesis, es inducido por células que debido a sus necesidades metabólicas superiores y/o su mayor distancia desde un capilar no son capaces de obtener suficientes sustratos que pueden proporcionar la energía necesaria para sostener la homeóstasis de energía. Es en esta área, donde las células tienen problemas en la producción de suficiente energía, se espera un cambio marcado en el patrón metabólico. El tejido con problemas de sostenimiento de homeóstasis de energía alterarán su metabolismo de energía que en particular resulta en un incremento en la producción de lactato. Con el uso de 13C-piruvato hiperpolarizado como un agente de obtención de imágenes por RM, esta mayor actividad metabólica puede observarse mediante un incremento en la producción de 13C-lactato que puede ser detectada por detección por 13C-RM.

Sin embargo, debido a que la producción de 13C-piruvato hiperpolarizado que es apropiado como un agente de obtención de imágenes in vivo implica desafíos, existe la necesidad de agentes de obtención de imágenes hiperpolarizados alternativos que puedan utilizarse para obtener información acerca de la actividad metabólica, especialmente en el campo de la oncología.

Los inventores han descubierto ahora que puede utilizarse 13C-a-cetoisocaproato hiperpolarizado como dicho agente de obtención de imágenes.

El ácido a-cetoisocaproico es metabolizado en forma... [Seguir leyendo]

1. Medio de obtención de imágenes que comprend.

13. a-cetoisocaproato hiperpolarizado.

2. El medio de obtención de imágenes en conformidad con la reivindicación 1 en el que dich.

13. acetoisocaproato hiperpolarizado e.

13. a-cetoisocaproato hiperpolarizado.

5 3. El medio de obtención de imágenes en conformidad con reivindicaciones 1 o 2 en el que dich.

13. acetoisocaproato hiperpolarizado es TRIS-13C-a-cetoisocaproato hiperpolarizado .

13. a-cetoisocaproato de sodio hiperpolarizado.

4. El medio de obtención de imágenes en conformidad con reivindicaciones 1 a 3 para su uso en la detección po.

13. RM in vivo o in vitro.

10 5. El medio de obtención de imágenes en conformidad con la reivindicación 4 en el que el uso incluye que se detectan las señales d.

13. leucina y opcionalmente d.

13. a-cetoisocaproato.

6. El medio de obtención de imágenes en conformidad con la reivindicación 4 en el que el uso incluye que se detectan las señales de 13CO2 y/.

13. bicarbonato y opcionalmente d.

13. a-cetoisocaproato.

7. El medio de obtención de imágenes en conformidad con la reivindicación 4 en el que el uso incluye que se 15 detectan las señales d.

13. a-leucina y 13CO2 y/.

13. a-bicarbonato y opcionalmente d.

13. a-cetoisocaproato.

8. El medio de obtención de imágenes en conformidad con reivindicaciones 4 a 7 en el que dicho uso es para la detección po.

13. RM in vitro y dichas señales se utilizan para generar un perfil metabólico de células en un cultivo celular, de muestras, de tejido ex vivo o de un órgano aislado obtenido de un ser humano o animal no humano.

9. El medio de obtención de imágenes en conformidad con la reivindicación 4 en el que dicho uso es para

detección po.

13. RM in vivo y dichas señales se utilizan para generar un perfil metabólico de un ser animal no humano o humano vivo.

10. El medio de obtención de imágenes en conformidad con reivindicaciones 8 y 9 en el que el perfil metabólico se utiliza para identificar enfermedades, preferentemente cáncer.

11. La composición que comprend.

13. a-cetoisocaproato o ácid.

13. a-cetoisocaproico, un agente de DNP y 25 opcionalmente un ión metálico paramagnético, en el que el agente de DNP es un radical tritilo de fórmula (1)

en la que M representa hidrógeno o un equivalente de un catión; y R1 que es igual o diferente representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido

por uno o más grupos hidroxilo o un grupo - (CH2) n-X-R2, en el que n es 1, 2 o 3; X es O o S; y R2 es un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxilo.

12. La composición en conformidad con la reivindicación 11 en la que está presente dicho ión metálico paramagnético y es un quelato paramagnético que comprende Gd3+.

13. La composición en conformidad con reivindicaciones 11 a 12 para su uso en polarización nuclear dinámica.

14. La composición que comprend.

13. a-cetoisocaproato hiperpolarizado o ácid.

13. a-cetoisocaproico, un agente

de DNP y opcionalmente un ión metálico paramagnético, en la que dicha composición se obtiene por polarización 10 nuclear dinámica de la composición de las reivindicaciones 11 a 12.