ADMINISTRADOR INTRANASAL O POR INHALACIÓN DE VIROSOMAS.

La presente invención se refiere, por ejemplo, a composiciones para vacunas de la gripe inactivadas y para vías de administración, en las que una única administración intranasal o por inhalación produce una respuesta inmunológica sistémica que se correlaciona positivamente con una protección clínica. Antecedentes de la invención Se han explorado diversos conceptos para la inmunización frente a la gripe a través de la vía nasal u orofaríngea y empleando antígenos de la gripe inactivados, tales como alternativas sin agujas para la inmunización subcutánea o intramuscular. Se han generado datos experimentales que apoyan las estrategias sin agujas en modelos animales. Los conceptos que emplean antígenos de la gripe inactivados (tales como partículas víricas completas químicamente inactivadas, o componentes víricos procesados, tales como vírus fragmentados, o los antígenos de la superficie purificados hemaglutinina (HA) y/o neuraminidasa (NA)) para la inmunización mediante la vía intranasal que están apoyados por los datos en animales incluyen el uso de un adyuvante o estimulante inmunológico en combinación con el antígeno de la gripe inactivado, o requieren múltiples vacunaciones. Un adyuvante es cualquier sustancia que potencia la inmunogenicidad de los antígenos mezclados con él. En seres humanos, sólo se ha indicado una vacunación satisfactoria contra la gripe mediante la vía intranasal para (a) vacunas de la gripe vivas (cepas adaptadas al frío) (FluMist, MedImmune Vaccines Inc.) (ref. 1, 2, 3), (b) una vacuna de la gripe virosómica adyuvada con la toxina termolábil de E. coli (NasalFlu, Berna Biotech Ltd.) (ref. 4), o (c) utilizando grandes cantidades de antígeno y repetidas vacunaciones (ref. 5, 10, 11). Aunque las vacunas vivas son capaces de inducir una respuesta inmunológica satisfactoria, su naturaleza específica de ser un virus vivo provoca otras preocupaciones acerca de la seguridad, y es probable que provoque efectos secundarios debidos a la ronda de replicación vírica requerida en el tracto respiratorio superior. También las condiciones de conservación requeridas son limitantes para la comercialización de estos productos. Una marcada asociación entre el uso de una vacuna de la gripe intranasal con HLT de E. coli como adyuvante y la parálisis facial (parálisis de Bell) ha conducido a la retirada del mercado de la vacuna virosómica adyuvada con HLT (ref. 6). La eficacia de las vacunas de la gripe en una población concreta puede calcularse evaluando los parámetros de inmunogenicidad relacionados con la cantidad de anticuerpos antigripe que se generan después de la vacunación. Estos parámetros de inmunogenicidad, denominados en general criterios de CHMP, se emplean para volver a conceder la licencia anual a vacunas de la gripe inactivadas (ref. 7). Hasta la fecha, no se ha descrito una inmunización satisfactoria de seres humanos frente a la gripe, que cumpla estos requisitos inmunológicos o criterios de CHMP (ref. 7), con una única administración intranasal de una vacuna inactivada y sin la adición de un adyuvante, no derivándose un ingrediente adicional de la vacuna del agente infeccioso que se pretende prevenir con la vacuna y que se añade a la formulación de vacuna con el fin de potenciar la respuesta inmunológica al antígeno. Por tanto, se reconoce que sigue siendo necesaria en la técnica una composición de vacuna de la gripe inactivada que sea capaz de inducir una respuesta inmunológica sistémica satisfactoria después de una única administración intranasal, que no contenga un adyuvante, y que cumpla los criterios de CHMP (ref. 7) con dicha única administración. Dichos criterios de CHMP se definen como sigue. En Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines, del CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), se definen los siguientes parámetros serológicos para evaluar la inmunogenicidad de vacunas de la gripe inactivadas: - la tasa de seroprotección, definiéndose la seroprotección como un título de inhibición de hemaglutinina (HI) 40, - la tasa de seroconversión, definiéndose la seroconversión como un título de HI antes de la vacunación < 10 y un título de HI después de la vacunación 40, o un título de HI antes de la vacunación 10 y un incremento en al menos 4 veces del título de HI, - el aumento medio en número de veces, que es la media geométrica de los aumentos intraindividuales (es decir, título de HI después de la vacunación/título de HI antes de la vacunación). El requisito de CHMP para la inmunogenicidad de la vacuna de la gripe es que para cada una de las tres cepas de virus en la vacuna se cumpla al menos uno de los siguientes criterios: 2   Criterio adultos ancianos tasa de seroprotección: > 70% > 60% tasa de seroconversión: > 40% > 30% aumento medio en número de veces: > 2,5 > 2,0 La invención también se aplica a niños, en los que se ha demostrado que responden inmunológicamente de una manera comparable a los adultos (ref. 8). La invención también se aplica a individuos ancianos. Los ancianos son mayores de sesenta años. En la presente se describe: 1. Una composición que comprende virosomas de la gripe que comprenden envueltas reconstituidas de dicho virus, en la que las envueltas víricas se derivan totalmente de partículas víricas de la gripe, en la que no se añaden lípidos de una fuente externa a los virosomas reconstituidos, en la que los virosomas comprenden los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, en la que no se añade un adyuvante y/o estimulador inmunológico separado a la composición, y en la que la composición se diseña como una formulación para la administración intranasal o por inhalación, caracterizándose dicha composición porque una única administración intranasal o por inhalación de dicha formulación a un ser humano es capaz de inducir una respuesta inmunológica sistémica y/o local frente a los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados. 2. Una composición según el punto 1, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 30 µg. 3. Una composición según cualquiera de los puntos 1 ó 2, en la que la única administración intranasal o por inhalación de la formulación también es capaz de inducir una respuesta de linfocitos citotóxicos. 4. Una composición según cualquiera de los puntos 1 a 3, en la que la respuesta inmunológica está de acuerdo con los criterios de CHMP para vacunas de la gripe. 5. Una composición según el punto 4, en la que la respuesta inmunológica proporciona uno o más de una tasa de seroprotección > 70% para adultos y/o > 60% para ancianos, una tasa de seroconversión > 40% para adultos y/o > 30% para ancianos, y un aumento medio en número de veces > 2,5 para adultos y/o > 2,0 para ancianos. 6. Una composición según cualquiera de los puntos 2 a 5, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 25 µg. 7. Una composición según cualquiera de los puntos 2 a 5, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 20 µg. 8. Una composición según cualquiera de los puntos 2 a 5, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 15 µg. 9. Una composición según cualquiera de los puntos 2 a 5, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 10 µg. 10. Una composición según cualquiera de los puntos 2 a 5, en la que la dosis de hemaglutinina por cepa vírica por administración intranasal o por inhalación es menor o igual a 5 µg. 11. Una composición según cualquiera de los puntos 1 a 10, en la que la composición es una formulación de vacuna que comprende un vehículo farmacéutico para la administración intranasal o por inhalación. 12. Un uso de virosomas de la gripe que comprenden envueltas reconstituidas de dicho virus para la fabricación de una composición para la administración intransal o por inhalación, en el que las envueltas víricas se derivan totalmente de partículas víricas de la gripe, en el que no se añaden lípidos de una fuente externa a los virosomas reconstituidos, en el que los virosomas comprenden los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, y en el que no se añade un adyuvante y/o estimulador inmunológico separado a la composición, caracterizándose dicha composición porque una única administración intranasal o por inhalación de la composición a un ser humano es suficiente para la inducción de una respuesta inmunológica sistémica y/o local frente a los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa... [Seguir leyendo]

1.- Una composición que comprende virosomas de la gripe que comprenden envueltas reconstituidas del virus de la gripe para su uso para inducir una respuesta inmunológica sistémica y/o local frente a los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, en un ser humano mediante una única administración intranasal o por inhalación, en la que: - las envueltas víricas se derivan totalmente de partículas víricas de la gripe, - no se añaden lípidos de una fuente externa a los virosomas reconstituidos, - los virosomas comprenden los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, y - no se añade un adyuvante y/o estimulador inmunológico separado a la composición. 2.- Una composición según la reivindicación 1, para su uso para inducir también una respuesta de linfocitos citotóxicos. 3.- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la respuesta inmunológica está de acuerdo con los criterios de CHMP para vacunas de la gripe. 4.- Una composición según la reivindicación 3, en la que la respuesta inmunológica proporciona uno o más de una tasa de seroprotección > 70% para adultos y/o > 60% para ancianos, una tasa de seroconversión > 40% para adultos y/o > 30% para ancianos, y un aumento medio en número de veces > 2,5 para adultos y/o > 2,0 para ancianos. 5.- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición es para su uso como una formulación de vacuna que comprende un vehículo farmacéutico para su uso en la administración intranasal o por inhalación. 6.- Un uso de una composición que comprende virosomas de la gripe que comprenden envueltas reconstituidas del virus de la gripe, para la fabricación de una formulación de vacuna para una única administración intranasal o por inhalación que induce una respuesta inmunológica sistémica y/o local frente a los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, en un ser humano, en el que: - las envueltas víricas se derivan totalmente de partículas víricas de la gripe, - no se añaden lípidos de una fuente externa a los virosomas reconstituidos, - los virosomas comprenden los antígenos de la gripe hemaglutinina y/o neuraminidasa o sus derivados, y - no se añade un adyuvante y/o estimulador inmunológico separado a la composición. 7.- Un uso según la reivindicación 6, en el que la única administración intranasal o por inhalación de la composición también induce una respuesta de linfocitos citotóxicos. 8.- Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que la respuesta inmunológica está de acuerdo con los criterios de CHMP para vacunas de la gripe. 9.- Un uso según la reivindicación 8, en el que la respuesta inmunológica proporciona uno o más de una tasa de seroprotección > 70% para adultos y/o > 60% para ancianos, una tasa de seroconversión > 40% para adultos y/o > 30% para ancianos, y un aumento medio en número de veces > 2,5 para adultos y/o > 2,0 para ancianos. 17