ÁCIDO ZOLEDRÓNICO PARA PREVENIR O REDUCIR FRACTURAS SECUNDARIAS TRAS FRACTURA DE CADERA.

Uso de ácido zoledrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis tras fractura de cadera caracterizado porque el tratamiento es para prevenir o reducir fracturas esqueléticas osteoporóticas posteriores en un paciente que necesita tal tratamiento,

habiéndose sometido dicho pacientes a reparación de una fractura de cadera en el plazo de los últimos 90 días, y en el que el medicamento se administra una vez al año.

Ícido zoledrónico para prevenir o reducir fracturas secundarias tras fractura de cadera Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevos usos terapéuticos de ácido zoledrónico o sales o hidratos del mismo, según las reivindicaciones.

Descripción de la técnica relacionada Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato y presentan efectos marcados sobre el metabolismo óseo. El enlace fósforo-carbono-fósforo (P-C-P) característico de los bisfosfonatos hace a esta clase resistente a la hidrólisis por fosfatasas y permite que estas moléculas se unan fuertemente a la matriz ósea calcificada. Son inhibidores muy eficaces de la resorción ósea osteoclástica y se han usado clínicamente en la enfermedad de Paget del hueso, osteoporosis, hipercalcemia de tumores malignos y metástasis óseas. El ácido zoledrónico, es decir, ácido 1-hidroxi2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico, es un bisfosfonato que contiene nitrógeno (tercera generación) . En una variedad de ensayos de hueso que contiene metabolismo, se ha demostrado que el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea in vitro a concentraciones de 0, 3-30 nM, e in vivo a dosis de 0, 3-30 μg/kg sin ejercer ningún efecto no deseado sobre o bien la formación de hueso o bien la mineralización.

Las fracturas de cadera son las más devastadoras de las fracturas osteoporóticas. Los pacientes con fracturas de cadera pierden masa ósea y masa muscular en el año tras la fractura. Hay un riesgo muy alto de fracturas posteriores tras la fractura de cadera tanto en hombres como mujeres. Estas fracturas secundarias tienen un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes que ya están luchando para recuperarse de su fractura de cadera inicial. Los pacientes con fractura de cadera, hombres y mujeres, tienen mucho que ganar con el desarrollo de una intervención de prevención de fracturas secundarias eficaz.

Se ha encontrado ahora que la administración de un ácido zoledrónico o sales o hidratos del mismo a un paciente que se ha sometido recientemente a reparación quirúrgica de una fractura de cadera reduce significativamente la tasa de todas las fracturas esqueléticas osteoporóticas posteriores.

Sumario de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de ácido zoledrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis tras fractura de cadera caracterizado porque el tratamiento es para prevenir o reducir fracturas esqueléticas osteoporóticas posteriores en un paciente que necesita tal tratamiento, habiéndose sometido dicho paciente a reparación de una fractura de cadera en el plazo de los últimos 90 días, y en el que el medicamento se administra una vez al año.

La presente invención es particularmente aplicable a los pacientes que han tenido una reparación de una fractura de cadera en el plazo de los últimos tres meses, por ejemplo, los últimos 90 días, los últimos 60 días, los últimos 5-45 días, los últimos 1-42 días, los últimos 7-42 días o los últimos 1-7 días, preferiblemente en los que la reparación de la fractura de cadera fue en el plazo de los últimos 90 días.

El uso de la presente invención representa una mejora a la terapia existente de pacientes que han experimentado una fractura de cadera en los se usa ácido zoledrónico para prevenir o acortar la aparición de cualquier fractura esquelética osteoporótica posterior.

Descripción detallada de la invención Así, en la presente descripción, los términos “tratamiento” o “tratar” se refieren a tratamiento preventivo.

Ícido zoledrónico, tal como se usa en el presente documento, pretende incluir el propio ácido libre, es decir, ácido 1hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico, así como cualquier sal e hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y solvatos del mismo que se forman a partir de otros disolventes usados para su cristalización.

El ácido 1-hidroxi-2- (imidazol-1-il) etano-1, 1-difosfónico y sus sales, hidratos y solvatos se conocen bien de la bibliografía. Pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense nº 4.939.130. Véanse también las patentes estadounidenses n.os 4.777.163 y 4.687.767.

Sales farmacológicamente aceptables son preferiblemente sales con bases, convenientemente sales de metales derivadas de los grupos Ia, Ib, IIa y IIb de la tabla periódica de los elementos, incluyendo sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de potasio y especialmente de sodio, o sales de metales alcalinotérreos, preferiblemente sales de calcio o magnesio, y también sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas.

Sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son aquéllas en las que uno, dos, tres o cuatro, en particular uno o dos, de los hidrógenos ácidos del ácido zoledrónico se reemplazan por un catión farmacéuticamente aceptable, en particular sodio, potasio o amonio, en el primer caso sodio.

Un grupo muy preferido de sales farmacéuticamente aceptables se caracteriza por tener un hidrógeno ácido y un catión farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio, en cada uno de los grupos ácido fosfónico.

El ácido zoledrónico se usa preferiblemente en forma de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de principio activo de ácido zoledrónico opcionalmente junto con o en mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables orgánicos o inorgánicos, líquidos o sólidos que son adecuados para la administración.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, composiciones para administración enteral, tal como oral, rectal, por inhalación de aerosol o nasal, composiciones para administración parenteral, tal como intravenosa o subcutánea, o composiciones para administración transdérmica, por ejemplo, pasiva o iontoforética.

Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas están adaptadas a administración oral o parenteral (especialmente intravenosa, intraarterial o transdérmica) . La administración intravenosa y oral, ante todo intravenosa, se considera que es de particular importancia. Preferiblemente, el principio activo de ácido zoledrónico está en forma de una forma parenteral, lo más preferiblemente una forma intravenosa.

El modo de administración particular y la dosificación pueden seleccionarse por el médico encargado teniendo en cuenta los detalles del paciente, especialmente la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad, el estado hormonal, por ejemplo, posmenopáusico, y la densidad mineral ósea según sea apropiado. Lo más preferiblemente, sin embargo, el ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa.

La dosificación del ácido zoledrónico puede depender de diversos factores, el modo de administración, las especies de sangre caliente y/o el sexo, la edad, el peso y el estado individual del animal de sangre caliente.

Normalmente, la dosificación es tal que se administra una única dosis de ácido zoledrónico o sal o hidrato del mismo de 0, 002-20, 0 mg/kg, especialmente 0, 01-10, 0 mg/kg, a un animal de sangre caliente que pesa aproximadamente 75 kg. Si se desea, esta dosis también puede tomarse en varias dosis parciales, opcionalmente iguales. Pueden usarse dosis de ácido zoledrónico o sales o hidratos del mismo en el intervalo de desde aproximadamente 0, 5 mg hasta aproximadamente 20 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg, más preferiblemente 5 mg, para el tratamiento de pacientes humanos.

Cuando el ácido zoledrónico o sal o hidrato del mismo se administra por vía intravenosa, la dosis de 5 mg se administra generalmente a lo largo de un periodo de 15 minutos aunque son posibles periodos más cortos o más largos.

“mg/kg” significa mg de fármaco por kg de peso corporal del mamífero, incluyendo el hombre, que va a tratarse.

Según la presente invención, el ácido zoledrónico se dosifica a intervalos de una vez al año, (véase la solicitud de patente internacional en tramitación junto con la presente WO 01/97788) .

La dosis mencionada anteriormente, o bien administrada como una única dosis (lo que se prefiere) o bien en varias dosis parciales, se administra una vez al año (entendiéndose, por supuesto, que puede... [Seguir leyendo]

1. Uso de ácido zoledrónico o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoporosis tras fractura de cadera caracterizado porque el tratamiento es para prevenir o reducir fracturas esqueléticas osteoporóticas posteriores en un paciente que necesita tal tratamiento, habiéndose sometido dicho pacientes a reparación de una fractura de cadera en el plazo de los últimos 90 días, y en el que el medicamento se administra una vez al año.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración del medicamento es en el plazo de 60 días de la reparación de la fractura de cadera.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración del medicamento es en el plazo de 42 días de la 10 reparación de la fractura de cadera.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración del medicamento es en el plazo de 1-7 días de la reparación de la fractura de cadera.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para administración intravenosa.

15 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento está en una forma de dosis unitaria y la cantidad eficaz de ácido zoledrónico es de 5 mg.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el ácido zoledrónico es el ácido libre.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que la cantidad eficaz del ácido libre es de 5 mg para administración por vía intravenosa a lo largo de un periodo de 15 minutos.

20 9. Uso según la reivindicación 1, en el que a dicho paciente se le administra vitamina D2 antes de la administración del ácido zoledrónico.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que la vitamina D2 se administra al menos 14 días antes de la administración del ácido zoledrónico.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que al paciente se le administra un complemento de vitamina D en una base 25 diaria.

12. Uso según la reivindicación 1, en el que al paciente se le administra un complemento de calcio en una base diaria.