7-Hidroxicromona o mezcla de 7-hidroxicromonas cuya estructura es la siguiente:

en la que:

R1 es un grupo oxoalquilo u oxoalquenilo; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo,oxoalquilo, oxoalquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, un éster seleccionado entre el grupo que consiste en galato,acetato, ésteres de cinamoílo y de hidroxicinamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; un glucósidode carbono, de oxígeno, de nitrógeno o de azufre de uno solo o de una combinación de varios azúcaresseleccionados entre el grupo que consiste en aldopentosas, metilaldopentosa, aldohexosas, cetohexosa;en la que dicho grupo alquilo es una cadena lineal y/o ramificada que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono con y/osin dobles enlaces en diferentes posiciones;

para la utilización en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por las ERO seleccionadaentre el grupo que consiste en arterioesclerosis, cardiopatías coronarias, cataratas, demencia, enfermedad deAlzheimer, disfunción cognitiva, diabetes sacarina, cáncer y melanoma.

7. Hidroxicromonas como antioxidantes potentes

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de los antioxidantes. Concretamente, esta invención se refiere a la identificación de una clase de compuestos, denominados en la presente memoria 7-hidroxicromonas, que tienen una potente actividad antioxidante. Más en concreto, esta invención se refiere a un método para prevenir y tratar enfermedades y afecciones relacionadas con daños de las especies reactivas del oxígeno (ERO) y de otros procesos de oxidación mediante la administración de una o más 7-hidroxicromonas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las especies reactivas del oxígeno (ERO) se producen por procesos fisiológicos normales en el cuerpo y desempeñan una función importante en el flujo de energía y de información en todos los sistemas vivos (Voeikov (2001) Riv. Biol. 94: 237-258) . Las ERO también desempeñan funciones críticas relacionadas con la inducción intercelular de la apoptosis (Bauer (2000) Anticancer Res. 20: 4115-4139) , los procesos inflamatorios y las respuestas inmunitarias. Las ERO también se generan como subproductos de procesos metabólicos normales, de aditivos alimentarios, de origen medioambiental, tal como la radiación ultravioleta (Wenk et al. (2001) Curr. Probl. Dermatol. 29: 83-94) , y del humo del tabaco (Stich et al. (1991) American Journal of Clinical Nutrition 53: 298S304S) , y de muchos otros contaminantes. Las especies reactivas del oxígeno (ERO) incluyen radicales libres relacionados con el oxígeno, tales como superóxido (O2–) , peroxilo (ROO-) , alcoxilo (RO-) , hidroxilo (HO-) y óxido nítrico (NO-) ; y especies no radicales, tales como el oxígeno singulete (1O2) , el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el ácido hipocloroso (HOCl) .

Las células tienen mecanismos específicos para mantener la homeostasis y que están constantemente verificando la cantidad de ERO (Mates (2000) Toxicology 153: 83-104) . Se emplean una serie de vías biológicas diferentes para mantener la homeostasis oxidativa dentro de una célula. Estas vías incluyen la síntesis y el reciclaje de y-glutamilcisteinil-glicina (glutatión, GSH) y la acción de enzimas específicas, tales como la SOD, las catalasas y las peroxidasas (Dekene et al. (1989) Am. J. Physiol. 257: L163-L173) . La generación y el reciclaje del GSH se suele denominar el ciclo del y-glutamilo (Lieberman et al. (1995) Amer. J. Pathol. 147: 1175-1185) . Este ciclo, que se ilustra en la figura 1, culmina en la producción del GSH, el antioxidante intracelular que se produce de forma natural. El mantenimiento de la concentración apropiada de GSH es muy importante para el estado de óxido-reducción de la célula.

Los aniones superóxido se encuentran en las ERO más reactivas y dañinas producidas por la mitocondria. En consecuencia, la regulación de su producción y neutralización es un componente muy importante para mantener el estado de óxido-reducción celular. La enzima superóxido dismutasa (SOD) cataliza la producción de peróxido de hidrógeno, que es menos reactivo, a partir de los aniones superóxido, como se ilustra mediante la ecuación 1. El peróxido de hidrógeno producido posteriormente lo reduce a agua la catalasa o la glutatión peroxidasa (GPx) (Wei et al. (2001) Chin. J. Physiol. 31: 1-11) .

Si los procesos que mantienen la homeostasis oxidativa de la célula se desequilibran, la cantidad de radicales libres se volverá peligrosa, porque son moléculas muy reactivas que dañan el ADN, las proteínas y los componentes en las membranas celulares, lo que finalmente conduce a daños celulares por todo el cuerpo y contribuyen a su importante función en el proceso de envejecimiento.

Como resultado de nuestros modernos estilo de vida y dieta, la exposición a los radicales libres está incrementándose considerablemente, lo que tiene un efecto profundo en nuestra vulnerabilidad a las enfermedades. Está bien establecida la importancia del estrés oxidativo y de las enfermedades asociadas en relación con la edad. Los cambios fisiológicos que se producen a medida que envejecemos dan lugar a la pérdida de un equilibrio homeostático entre la generación de las ERO, que ocasionan el daño oxidativo, y la producción de antioxidantes que se sintetizan de forma natural, tal como el glutatión (GSH) y otras enzimas reguladoras (superóxido dismutasa, catalasa y peroxidasas) . Como el origen de estas ERO está en la mitocondria, esta pérdida de homeostasis que se produce durante el envejecimiento se conoce como la «teoría mitocondrial del envejecimiento» (Simon (2000) Annals New York Acad Sci. 908: 219-225) . Los cambios característicos dentro de la mitocondria durante el envejecimiento incluyen una disminución de la expresión de las enzimas Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD) , que son responsables de la «neutralización» de los aniones superóxido, muy reactivos y oxidantes, la acumulación de peróxido de hidrógeno, y la reducción de las reservas mitocondriales de glutatión. También disminuye la cantidad de GSH plasmático e intracelular, lo que da lugar, durante el envejecimiento, a un entorno cada vez más oxidante de forma global dentro del cuerpo humano. Este entorno se traduce en una serie de problemas a nivel celular y a nivel del propio organismo, como lo prueba la generación de enfermedades crónicas asociadas al daño oxidativo durante el envejecimiento.

Por ejemplo, se ha encontrado una disminución de la cantidad de GSH en las personas que padecen enfermedades neurodegenerativas debilitantes tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) . Los cambios celulares dentro de cada célula incluyen el daño físico de los componentes celulares así como la alteración de las respuestas celulares que son resultado del entorno cada vez más oxidante. El daño físico incluye el daño oxidativo al ADN celular y mitocondrial, y la peroxidación de los lípidos de las membranas celular y mitocondrial. Estos cambios afectan a la integridad de ambos componentes y se traducen en una pérdida de la función. El entorno oxidativo también contribuye a que cambien muchas respuestas génicas (Forsberg et al. (2001) Arch. Biochem. Biophys. 389: 84-93) . Esto ocurre porque algunos factores de transcripción, tales como en NF-kB y AP-1, están controlados por los cambios del estado de óxido-reducción de las células. Por ejemplo, el factor de transcripción NF-kB se activa en entornos oxidantes. Así pues, las minúsculas alteraciones del estado de óxidoreducción que tienen lugar durante el envejecimiento podrían cambiar considerablemente el modo en el que una célula responde a un estímulo determinado. La alteración de las respuestas puede manifestarse como incremento de la apoptosis, neoplasias malignas o la pérdida de una función que finalmente ocasiona muchas de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento (Zs. Nagy (2001) Annals New York Acad Sci. 928: 187-199) .

Las ERO también desempeñan una función crítica después de una lesión cerebral, pues intervienen en la patología del daño traumático del SNC y de la isquemia cerebral (Lewen (2000) J. Neurotrauma 17: 871-890) . El estrés oxidativo ocasionado por las ERO en las células endoteliales es la primera afección en la patogenia de muchas enfermedades cardiovasculares (Touyz (2000) Curr. Hypertens. Rep. 2: 98-105) , enfermedades pulmonares (Berr y et al. (2001) Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 10: 247-255) y trastornos metabólicos (Takashashi (2000) Nippon Rinsho 58: 1592-1597) .

La protección de las células del epitelio alveolar y las células del endotelio vascular frente al estrés oxidativo del endotelio pulmonar (Muzykantov (2001) Antioxid. Redox Signal 3: 39-62) y vascular (Muzykantov (2001) J. Control Release 12: 1-21) se ha investigado mediante la administración de enzimas antioxidantes, tales como la SOD y la catalasa. Se han documentado los efectos beneficiosos de los antioxidantes dietéticos, tales como los resveratroles (Hung et al. (2002) Br. J. Pharmacol. 135: 1627-1633) y el ácido a-lipoico (Takaoka et al. (2002) Clin. Exp. Pharmacol. 29: 189-194) , a la hora de reducir la incidencia de las cardiopatías coronarias, y el hidroxitolueno butilado y el º-caroteno en la fotocarcinogenia (Black (2002) Front Biosci. 7: D1044-1055) . Incluso aunque los antioxidantes pueden reducir los radicales libres generados por la radioterapia y la quimioterapia, no hay pruebas que sugieran que interfieren con el tratamiento convencional del cáncer. Los resultados clínicos indican que los pacientes con cáncer a los que se administra antioxidantes... [Seguir leyendo]

1. 7-Hidroxicromona o mezcla de 7-hidroxicromonas cuya estructura es la siguiente:

en la que:

R1 es un grupo oxoalquilo u oxoalquenilo; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, un éster seleccionado entre el grupo que consiste en galato, acetato, ésteres de cinamoílo y de hidroxicinamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; un glucósido de carbono, de oxígeno, de nitrógeno o de azufre de uno solo o de una combinación de varios azúcares

seleccionados entre el grupo que consiste en aldopentosas, metilaldopentosa, aldohexosas, cetohexosa;

en la que dicho grupo alquilo es una cadena lineal y/o ramificada que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono con y/o sin dobles enlaces en diferentes posiciones;

para la utilización en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por las ERO seleccionada entre el grupo que consiste en arterioesclerosis, cardiopatías coronarias, cataratas, demencia, enfermedad de

Alzheimer, disfunción cognitiva, diabetes sacarina, cáncer y melanoma.

2. 7-Hidroxicromona para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R2 es alquilo; y

R3 es un éster seleccionado entre el grupo que consiste en galato, acetato, ésteres de cinamoílo y de hidroxicinamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; un glucósido de carbono, de oxígeno, de nitrógeno o de azufre de uno solo o de una combinación de varios azúcares seleccionados entre el grupo que

consiste en aldopentosas, metilaldopentosa, aldohexosas, cetohexosa.

3. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que se selecciona entre aloesina o aloerresina A.

4. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se obtiene mediante síntesis orgánica.

5. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se obtiene de una planta o de parte de una planta.

6. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha planta se selecciona entre el grupo que consiste en los géneros Acacia, Adina, Aloe, Alternaria, Amoora, Antidesma, Artemisia, Baeckia, Cassia, Clusea, Cnidium, Convolvulus, Epimedium, Eriosema, Eriostemon, Eugenia, Garcinia, Hypericum,

Lindenbergia, Pancratium, Penicillium, Polygonum, Ptaeroxylon, Rheum, Sophora, Stephanitis, Syzygium, Talaromyces y Zonaria.

7. 7-Hidroxicromona para el utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha planta se selecciona entre el grupo que consiste en Acacia catechu, Acacia concinna, Aloe arborescens, Aloe barbadensis, Aloe cremnophila, Aloe ferox, Aloe saponaria, Aloe vera, Aloe vera var. chinensis, Antidesma membranaceum, Artemisia

capillaries, Baeckia frutescens, Epimedium sagittatum, Garcinia dulcis, Hypericum japonicum, Polygonum cuspidatum, Sophora tomentosa y Stephanitis rhododendri.

8. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha parte de la planta se selecciona entre el grupo que consiste en tallos, corteza de tallos, troncos, corteza de troncos, ramitas, tubérculos, raíces, corteza de raíces, brotes jóvenes, semillas, rizomas, flores y otros órganos reproductores, hojas y otras

partes aéreas.

9. 7-Hidroxicromona para utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho antioxidante actúa a través de la supresión simultánea de la generación de radicales libres y la supresión de la producción de especies reactivas del oxígeno (ERO) .

10. Utilización de una 7-hidroxicromona o de una mezcla de 7-hidroxicromonas cuya estructura es la siguiente:

en la que:

R1 es oxoalquilo u oxoalquenilo; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente el uno del otro entre el grupo que consiste en -H, -OH, alquilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo; un éster seleccionado entre el grupo que consiste en galato, acetato, ésteres de cinamoílo y de hidroxicinamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; un glucósido de carbono, de oxígeno, de nitrógeno o de azufre de uno solo o de una combinación de varios azúcares seleccionados entre el grupo que consiste en aldopentosas, metilaldopentosa, aldohexosas, cetohexosa;

en la que dicho grupo alquilo es una cadena lineal y/o ramificada que tiene entre 1 y 20 átomos de carbono con y/o sin dobles enlaces en diferentes posiciones;

en la preparación de un producto para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por las ERO seleccionadas entre el grupo que consiste en arterioesclerosis, cardiopatía coronaria, cataratas, demencia, enfermedad de Alzheimer, disfunción cognitiva, diabetes sacarina, cáncer y melanoma.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 10, en la que R2 es alquilo; y

R3 es un éster seleccionado entre el grupo que consiste en galato, acetato, ésteres de cinamoílo y de hidroxicinamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; un glucósido de carbono, de oxígeno, de nitrógeno o de azufre de uno solo o de una combinación de varios azúcares seleccionados entre el grupo que consiste en aldopentosas, metilaldopentosa, aldohexosas, cetohexosa.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que la 7-hidroxicromona es aloesina o aloerresina A.

13. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el producto comprende del 0, 01% al 100% de la 7-hidroxicromona.

14. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en la que el producto se administra a una dosis seleccionada en el margen de 0, 01 a 200 mg/kg de masa corporal.

15. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que las vías de administración se seleccionan entre el grupo que consiste en las administraciones por las vías oral, tópica, intravenosa, intradérmica, intragástrica, intramuscular, intraperitoneal e intravenosa, y mediante un supositorio, en una fórmula farmacéutica apropiada.

16. Utilización de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en la que dicho producto comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.