Un compuesto que es 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-piperazinil-1-il-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo.

2. Metil-1- (fenilsulfonil) -4- (piperazin-1-il) -1H-bencimidazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de 2-metil-1- (fenilsulfonil) -4- (piperazin-1-il) -1H5 bencimidazol, a procedimientos para su preparación, a su uso para la modulación de actividad de 5-HT8 ya procedimientos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) .

Antecedentes de la invención

Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempeñan una función crítica en muchas funciones fisiológicas y de comportamiento en seres humanos y animales. Estas funciones son mediadas por diversos 10 receptores de 5-HT distribuidos por todo el cuerpo. Ahora hay aproximadamente quince subtipos de receptores de 5-HT humana diferentes que se han clonado, muchos con funciones bien definidas en seres humanos. Un subtipo de receptor de 5-HT recientemente identificado es el receptor de 5-HT6, clonado por primera vez en 1993 a partir de tejido de rata (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y posteriormente a partir de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R.

Journal of Neurochemistr y 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) acoplado positivamente a adenilato ciclasa (Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J-M., Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L., Leurs, R., y Schwartz, J. C., Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276) . El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en rata como en ser humano. Estudios de hibridación in situ del

receptor de 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican localización principal en las áreas de proyección de 5-HT que incluyen núcleo estriado, núcleo accumbens, bulbo olfatorio y formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin,

M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111) .

receptor de 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican localización principal en las áreas de proyección de 5-HT que incluyen núcleo estriado, núcleo accumbens, bulbo olfatorio y formación hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin,

M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111) .

Hay muchos usos terapéuticos posibles para ligandos de 5-HT6 en seres humanos basándose en efectos directos y en indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida y diversos estudios animales realizados hasta la fecha.

Un posible uso terapéutico de los moduladores de la función de receptores de 5-HT6 está en el potenciamiento de la

cognición y la memoria en enfermedades humanas tales como Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras importantes en el prosencéfalo, que incluye el núcleo caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y corteza sugieren una función para el receptor en la memoria y la cognición ya que se sabe que estas áreas desempeñan una función vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M. P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfurney, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219) . La capacidad de

ligandos de receptores de 5-HT6 conocidos para potenciar la transmisión colinérgica también soportó el posible uso de la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542) . Los estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido inhibió significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Esta elevación selectiva de agentes neuroquímicos que se sabe

participa en la memoria y cognición indica una función para los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1) , 23-26) . Los estudios en animales de la memoria y el aprendizaje con un antagonista de 5-HT6 selectivo conocido encontraron efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680) .

Un posible uso terapéutico relacionado para ligandos de 5-HT6, particularmente antagonistas, es el tratamiento de

45 trastornos por déficit de atención (TDA) y trastornos por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en tanto niños como adultos. Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18 (15) , 5901-5907) .

Los ligandos de 5-HT6 también muestran posibilidades para el tratamiento de esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene alta afinidad por el subtipo de receptores de 5-HT6. Por

50 tanto, varios antidepresivos clínicos también tienen alta afinidad por el receptor y actúan de antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334) .

El deterioro de la función cognitiva es una característica clave de esquizofrenia, presentando numerosas manifestaciones, que incluyen un defecto fundamental en la capacidad del paciente para manipular información disponible. Weinberger y col. International Clinical Psychopharmacology, 1997, 12, 38-40. La magnitud del déficit 55 cognitivo en esquizofrenia es considerable y sigue siendo relativamente estable a pesar de las fluctuaciones en otros síntomas. Ídem. El grado de disfunción también tiene un alto valor predictivo para discapacidad a largo plazo. Ídem.

La buena función cognitiva depende de la capacidad del cerebro para priorizar tareas y para cambiar del procesamiento en paralelo al procesamiento secuencial cuando la carga de procesamiento es excesiva. Ídem. Esto requiere memoria ejecutiva de trabajo. La obtención de imágenes neurológicas y los análisis funcionales sugieren que tal función cognitiva se basa en la actividad prefrontal no alterada. Ídem. Hay pruebas crecientes de que los fármacos antipsicóticos con actividad de bloqueo de 5-hidroxitriptamina (particularmente 5-HT2a) producen mejor función cognitiva en pacientes con esquizofrenia que los fármacos con predominantemente actividad de bloqueo de dopamina (D) 2 (neurolépticos convencionales) . Ídem. Por consiguiente, la mejora o estabilización de la función cognitiva en pacientes que padecen esquizofrenia mediante la administración de fármacos antipsicóticos con actividad de bloqueo de 5-hidroxitriptamina conducirá idealmente a una mejora de los resultados del paciente.

Las deficiencias neurocognitivas en esquizofrenia se consideran un área separada de la enfermedad que es relativamente independiente de síntomas psicóticos y estrechamente relacionada con el resultado funcional. Estas deficiencias neurocognitivas incluyen memoria de trabajo, atención/vigilia, aprendizaje y memoria verbal, aprendizaje y memoria visual, razonamiento y resolución de problemas, velocidad de procesamiento y reconocimiento social (Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, y col. “Approaching a consensus cognitive batter y for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria”, Biol. Psychiatr y 2004; 56:301-307) .

Además, estudios recientes in vivo en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento que incluyen epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130 (7) , 1606-1612) .

En conjunto, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores de los receptores de 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas que incluyen: el tratamiento de síntomas asociados a enfermedad de Alzheimer tales como demencia, una deficiencia en la memoria, cognición y aprendizaje; el tratamiento de trastornos de personalidad tales como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 2-metil-1- (fenilsulfonil) -4-piperazinil-1-il-1H-bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente 5 aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la modulación de la función de receptores de 5-HT6 en un sujeto.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con 5-HT6.

6. Un compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el trastorno relacionado con 5-HT6 es una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central (SNC) .

7. Un compuesto para su uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que el trastorno relacionado con 5-HT6 se selecciona de psicosis, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos-compulsivos, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, anorexia, obesidad, bulimia, trastornos de la

alimentación compulsiva, ataques de pánico, trastornos resultantes de la privación del abuso de fármacos, deterioro cognitivo asociado a esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, síndrome del intestino irritable, trastornos de la memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por alteración del crecimiento neuronal y dolor.

8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno relacionado con 5-HT6 se selecciona de depresión, trastornos cognitivos, deterioro cognitivo asociado a esquizofrenia, trastornos de la memoria, disfunción cognitiva asociada a enfermedad de Alzheimer y dolor.

9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el trastorno relacionado con 5-HT6 es enfermedad de Alzheimer.