1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere al uso de una familia amplia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos como potenciales nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es relevante, en especial enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos de la familia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener estos 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos de 1,2,4-tiadiazoles-5 imino sustituidos y a su potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o neurológicas, así como enfermedades con un componente inflamatorio sistémico y/o central. Por tanto, la invención se enmarca en el sector farmacéutico.

Estado de la técnica

La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDEs) consiste en la degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del enlace 3'-fosfodiéster, dando lugar a la correspondiente forma inactiva 5'-monofosfato. AMPc y GMPc son generados por la acción de la adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar los niveles intracelulares de AMPc o GMPc, es mediante la inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación. El interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los niveles de AMPc intracelular. Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes enfermedades [Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol. Ther. 2006, 109, 366-398], fundamentalmente alteraciones del sistema inmune, como la esclerosis múltiple, alteraciones inflamatorias y también desórdenes del sistema nervioso central (SNC) [Menniti F. S., Faraci W. S., Schmidt C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5, 660-670]. Dado que prácticamente todas las PDEs se expresan en el SNC, existiendo en muchas patologías un aumento de función, los inhibidores de PDEs podrían considerarse también como fármacos prometedores para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas [Brandon, N. J.; Rotella, D. P. Potencial CNS applications for PDEs inhibitors. Ann. Rep. Med. Chem. 2007, 42, 3-12].

Así por ejemplo, el cilostazol, un inhibidor selectivo de PDE3, se ha visto que reduce la muerte celular tras un infarto cerebral y que además promueve la supervivencia de las células ganglionares de la retina axotomizadas. El sildenafilo, inhibidor de PDE5, podría mejorar el aprendizaje mediante la modulación de la transducción de señales NO-GMPc, una vía implicada en el declive cognitivo debido a la edad y en enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, los inhibidores selectivos de PDE10A son potentes agentes antipsicóticos capaces de mejorar los síntomas cognitivos de la esquizofrenia y los inhibidores de PDE4 representan una buena aproximación para el tratamiento de trastornos en la memoria. Por ejemplo, Memory Pharmaceuticals está desarrollando un inhibidor de PDE4 llamado MEM 1414, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (http://www.memorypharma.com/p_MEM1414.html, Exp. Neurol. 2003, 182, 322-334).

Entre las 11 isoenzimas identificadas de PDEs, PDE7 es una enzima específica para AMPc, insensible a Rolipram (inhibidor de PDE4), que se expresa en distintas zonas del cerebro, además de en linfocitos [Li, L.; Yee, C.; Beavo, J. A. CD3-and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Exp. Immunol. 2002, 128, 460-466] y sus inhibidores han permitido el inicio del estudio de su fisiología y patología [Martínez, A. Phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitors as new drugs for neurological and anti-inflammatory disorders. Exp. Opin. Ther. Patents 2008, 18, 1127-1139]. Así, se ha podido observar que el inhibidor selectivo de PDE7, BRL-50481, no disminuye la proliferación de células T per se, sin embargo, sí que aumenta de manera sinérgica el efecto del inhibidor de PDE4 Rolipram sobre la elevación de los niveles de AMPc. Sin embargo, hace falta el desarrollo de nuevas moléculas que validen tanto in vitro como in vivo sus efectos farmacológicos.

Referente a PDE7 se han descrito el uso de los inhibidores de esta fosfodiesterasa para el tratamiento de trastornos del movimiento como por ejemplo la enfermedad de Parkinson. Estos usos están descritos en la solicitud de patente WO 2008119057 (Omeros Corporation).

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona, por una parte, el uso de una familia amplia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos como potenciales nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades donde la inhibición de PDE7 es relevante, en especial enfermedades inflamatorias, autoinmunes y neurodegenerativas. Por otra parte, se describen compuestos de la familia de 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos, así como su procedimiento de obtención, pudiendo tener estos 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos una gran aplicación como fármacos o candidatos a fármacos.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

donde:

R₁ es H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, o un grupo X₁-R₁' donde X₁ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo; estando X₁ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, F, Cl, Br, I, -OH, =O, -CN, -NR₄R₅, -NO₂, -CO₂R₄, -C(=O)NR₄, -OR₄, -SR₄, -SO₂N R₄R₅ y -NR₄R₅;

R₁' es H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₁-C₆ alcoxi, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo o C₃-C₁₀ heterocicloalquilo; estando R₁' opcionalmente substituido con uno o más grupos X₁'-R₈ los cuales pueden ser iguales o diferentes; estando R₁' opcionalmente substituido con uno o más grupos X₁'-R₈ los cuales pueden ser iguales o diferentes;

X₁' es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S- y -SO₂-; estando X₁' opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₃ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₄-C₆ cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO₂, -CO₂R₄, -OR₄, -SR₄, -SO₂NR₆R₇, =NR₄ y -NR₆R₇, siendo R₆ y R₇ independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₈ es H, -OH, =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquil, -CO₂R_6a, -C(=O)R_6a, C(=S)R_6a, SO₂R_6a, SOR_6a, SO₃R_6a, SR_6a, OR_6a, C(=O)NR_6aR_7a, C(=S)NR_6aR_7a, C(=N-CN)NR_6aR_7a, C(=N-SO₂NH₂)NR_6aR_7a, C(=CH-NO₂)NR_6aR_7a, SO₂NR_6aR_7a,...

1. El uso de un compuesto de fórmula (I):

donde:

R₁ es H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, o un grupo X₁-R₁' donde X₁ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; estando X₁ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, F, Cl, Br, I, -OH, =O, -CN, -NO₂, -CO₂R₄, -OR₄, -SR₄, -SO₂NR₄R₅, -C(=O)NR₄ o -NR₄R₆;

R₁' es H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₇ cicloalquil, C₁-C₆ alcoxi, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo o C₃-C₁₀ heterocicloalquilo; estando R₁' opcionalmente substituido con uno o más grupos X₁'-R₈ los cuales pueden ser iguales o diferentes; estando R₁' opcionalmente substituido con uno o más grupos X₁'-R₈ los cuales pueden ser iguales o diferentes;

X₁' es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆₅ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S- y -SO₂-; estando X₁' opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₃ alquilo, C₂-C₅ alquenilo, C₂-C₅ alquinilo, C₄-C₇ cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO₂, -CO₂R₄, -OR₄, -SR₄, -SO₂NR₆R₇, =NR₄ y -NR₆R₇, siendo R₆ y R₇ independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₈ es H, -OH, =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquil, -CO₂R_6a, -C(=O)R_6a, C(=S)R_6a, SO₂R_6a, SOR_6a, SO₃R_6a, SR_6a, OR_6a, C(=O)NR_6aR_7a, C(=S)NR_6aR_7a, C(=N-CN)NR_6aR_7a, C(=N-SO₂NH₂)NR_6aR_7a, C(=CH-NO₂)NR_6aR_7a, SO₂NR_6aR_7a, C(=NR_6a)NHR_7a, C(=NR_6a)R_7a o NR_6aR_7a, siendo R_6a y R_7a independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₂ es H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, CN o amino; estando R₂ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquil, -CO₂R_6b, -C(=O)R_6b, SO₂R_6b, SOR_6b, SO₃R_6b, SR_6b, OR_6b, C(=O)NR_6bR_7b, SO₂NR_6bR_7b, y NR_6bR_7b, siendo R_6b y R_7b independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₃ es H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo; estando R₃ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos X₃-R₉ los cuales pueden ser iguales o diferentes;

X₃ es un enlace sencillo o un grupo seleccionado entre C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo, arilo, heteroarilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, -C(O)O-, amino, -O-, -S- y -SO₂-; estando X₃ opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₄-C₁₀ cicloalquilo, F, Cl, Br, I, =O, -CN, -NO₂, -CO₂R_6c, -OR_6c, -SR_6c, -SO₂NR_6cR_7c, =NR_6c y -NR_6cR_7c, siendo R_6c y R_7c independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₉ es H, -OH, =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquilo, -CO₂R_6d, -C(=O)R_6d, C(=S)R_6d, SO₂R_6d, SOR_6d, SO₃R_6d, SR_6d, OR_6d, C(=O)NR_6dR_7d, C(=S)NR_6dR_7d, C(=N-CN)NR_6dR_7d, C(=N-SO₂NH₂)NR_6dR_7d, C(=CH-NO₂)NR_6dR_7d, SO₂NR_6dR_7d, C(=NR_6d)NHR_7d, C(=NR_6d)R_7d o NR_6dR_7d, siendo R_6d y R_7d independientemente seleccionados entre R₄ y R₅;

R₄ y R₅ son independientemente seleccionados entre: H, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, C₃-C₇ X₄-cicloalquilo, X₄-ciclobutilo, X₄-ciclopentilo, X₄-ciclohexilo, X₄-cicloheptilo, X₄-bencilo, X₄-piridinilo, X₄-pirimidinilo, X₄-piperidinilo, X₄-pirrolidinilo, X₄-pirrodilo, X₄-imidazolilo y X₄-piranilo saturado o insaturado; estando opcionalmente sustituido los grupos R₄ y R₅ con uno o varios grupos seleccionados entre =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquilo, -CO₂R₁₀, -C(=O)R₁₀, C(=S)R₁₀, SO₂R₁₀, SOR₁₀, SO₃R₁₀, SR₁₀, OR₁₀, C(=O)NR₁₀R₁₁, C(=N-SO₂NH₂)NR₁₀R₁₁, C(=CH-NO₂)NR₁₀R₁₁, SO₂NR₁₀R₁₁, C(=NR₁₀)NHR₁₁, C(=NR₁₀)R₁₁ y NR₁₀R₁₁;

X₄ es un enlace sencillo o un grupo C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo; cada uno de los grupos opcionalmente sustituido con uno o varios grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquilo, -CO₂R₁₀, -C(=O)R₁₀, OR₁₀, C(=O)NR₁₀R₁₁, -SO₂NR₁₀R₁₁ y NR₁₀R₁₁;

R₁₀ y R₁₁ son independientemente seleccionados entre H y C₁-C₆ alquilo;

para el tratamiento o la prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas y/o alteraciones del movimiento.

2. El uso de un compuesto según la reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología inflamatoria y/o autoinmune.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación anterior para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una patología inflamatoria y/o autoinmune, caracterizado porque la patología inflamatoria o autoinmune es una patología seleccionada del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.

4. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías neurodegenerativas.

5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías neurológicas.

6. El uso de un compuesto según la reivindicaciones 4 ó 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patología neurodegenerativa o neurológica, caracterizado porque la patología neurodegenerativa o neurológica es una patología seleccionada del siguiente del siguiente grupo que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, isquemia cerebral, parkinsonismos post-encefalítico, distonias, síndrome de Tourette's, patologías de movimientos límbicos periódicos, síndrome de piernas inquietas y trastornos de déficit de atención con hiperactividad.

7. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de alteraciones del movimiento.

8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) se encuentra en forma de sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente en forma de bromhidrato o de clorhidrato.

9. Un compuesto de formula (II):

donde:

R₁ y R₂ son como se han descrito anteriormente;

R₃' se selecciona entre C₄-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, (CH₂)_n-CN, (CH₂)_n-OR₁₂, (CH₂)_n-C(O)OR₁₂, y (CH₂)_n-NR_6fR_7f siendo R_6f y R_7f independientemente seleccionados entre R₄ y R₅ y n es un entero de 0 a 20; estando R₃' opcionalmente sustituido con al menos uno o más grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan entre, C₁-C₆ alquilo, C₂-C₆ alquenilo, C₂-C₆ alquinilo, arilo, heteroarilo, C₃-C₁₀ cicloalquilo y C₃-C₁₀ heterocicloalquilo, =O, -NO₂, CN, F, Cl, Br, I, C₁-C₄ alquil, -CO₂R_6e, -C(=O)R_6e, SO₂R_6e, SOR_6e, SO₃R_6e, SR_6e, OR_6e, C(=O)NR_6eR_7e, SO₂NR_6eR_7e, y NR_6eR_7e, siendo R_6e y R_7e independientemente seleccionados entre R₄ y R₅.

R₁₂ se selecciona independientemente entre los de los grupos definidos para R₁₀; y

R₄ y R₅ se han definido anteriormente;

10. El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque R₃' es heteroarilo.

11. El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende:

2,3-difenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(3-piridinilmetilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.

12. El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado porque R₃' es -C(O)OR₁₂.

13. El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende:

2,3-difenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-etoxicarbonilmetilimino-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.

14. El compuesto según la reivindicación 9 caracterizado R₃' es un grupo -(CH₂)_n-OR_6e siendo n entre 1 y 20, con la condición que R₃' no puede ser (CH₂)₂-OH.

15. El compuesto según la reivindicación anterior caracterizado porque se selecciona del grupo que comprende:

2,3-difenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-fenil-3-(4-metoxifenil)-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol

2-(4-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-hidroxietilimino)-2,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol.

16. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 9 a 15, preferiblemente en forma de clorhidrato o de bromhidrato.

17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para su uso como medicamento.

18. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de patologías inflamatorias, autoinmunes, neurodegenerativas, neurológicas y/o alteraciones del movimiento.

19. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se definen en la reivindicación 1 o cualquiera de los que se definen en las reivindicaciones 9 a 14 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.