El uso de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento que inhiba el rechazo crónico de un tejido u órgano trasplantado en un ser humano, donde el órgano o el tejido trasplantado es corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, islotes pancreáticos, tejido cerebral, estómago, intestino grueso, intestino delgado, córnea, piel, tráquea, músculo o vejiga, o parte del corazón, el riñón, el pulmón, el hígado, el páncreas, los islotes pancreáticos, el tejido cerebral, el estómago, el intestino grueso, el intestino delgado, la córnea, la piel, la tráquea, el músculo o la vejiga

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Han habido mejoras en el manejo del rechazo agudo de trasplantes en los últimos treinta años como se ve en la mayor supervivencia de los trasplantes durante el primer año siguiente al procedimiento. Sin embargo, la vida media para la supervivencia a largo plazo de los órganos no ha mejorado y solo aproximadamente 50% de los trasplantes son funcionales a los diez años. El rechazo crónico de trasplantes, por oposición al rechazo agudo de trasplantes, es la causa de la mayoría de los fracasos en los trasplantes.

El rechazo agudo de trasplantes se produce como resultado de que el sistema inmunitario del receptor del trasplante ataca al tejido trasplantado. El rechazo agudo es rápido, generalmente se produce entre unas horas y algunas semanas después del trasplante del tejido y puede ser suprimido habitualmente con el uso de fármacos inmunosupresores como la ciclosporina A. En tanto el rechazo agudo se suprime con protocolos inmunosupresores, el tratamiento para el rechazo crónico no está tan bien definido. El rechazo agudo y el rechazo crónico tienen características significativamente diferentes como las respuestas inmunitarias. Por ejemplo el rechazo crónico se produce con el paso del tiempo, generalmente varios meses a años después del injerto, incluso en presencia de una inmunosupresión exitosa. Implica múltiples factores y procesos del huésped y es generalmente resultado de un proceso prolongado de cicatrización que el receptor experimenta luego del trasplante. Por consiguiente, el rechazo crónico no tiene un origen totalmente inmunológico y las otras causas no se comprenden completamente. Estas causas pueden incluir lesiones isquémicas, desnervación del tejido trasplantado, hiperlipidemia e hipertensión asociadas con fármacos inmunosupresores.

Para la mayoría de los órganos, la manera más definitiva de demostrar que se está produciendo rechazo es mediante biopsia del órgano. Por razones prácticas, sin embargo, no siempre se realizan las biopsias y son particularmente menos prácticas cuando se sospecha rechazo crónico. El rechazo crónico de un órgano trasplantado se caracteriza generalmente como una insuficiencia del órgano luego de haber comenzado a realizar su función en el receptor o huésped. Por lo tanto, el rechazo crónico se controla comúnmente mediante la disminución de la función del órgano la cual, si no se detiene, provoca una insuficiencia del órgano, infección y necrosis del tejido del órgano. El rechazo crónico se identifica, habitualmente demasiado tarde para un tratamiento que pueda salvar el trasplante, por la fibrosis patógena, que se caracteriza por una gran sedimentación de las proteínas de la matriz extracelular: colágeno, fibronectina y elastina, y por aparición de células con el fenotipo de miofibroblastos. La fibrosis se torna una característica delatora del rechazo crónico donde se observa que la fibrogénesis daña las microestructuras del órgano o bloquea pasajes que es necesario que permanezcan abiertos para la función del órgano.

Turner et al, Transplantation (1995) Vol 60, Nº 10, 1113-1117 describen que los niveles plasmáticos TNF-α se elevan durante los episodios de rechazo agudo de injerto en el trasplante de corazón, riñón e hígado e identifican un marcador genético de elevada producción de TNF-α en los receptores de trasplantes cardíacos.

El proceso de rechazo crónico no es inhibido por ningún régimen terapéutico conocido hasta el momento. Además, como se indicó antes, a veces dificulta la detección y el tratamiento en un límite de tiempo que salvaría al trasplante. Por consiguiente, otras mejoras en la supervivencia a largo plazo de pacientes con trasplante de órganos dependen del desarrollo de nuevas técnicas de manejo del rechazo crónico de trasplantes.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En la actualidad se ha descubierto un nuevo compuesto que es eficaz para inhibir el rechazo crónico de trasplante y se da a conocer en este documento. En un ejemplo, se inhibió la evidencia histopatológica del rechazo crónico mediante el compuesto 1 que se muestra a continuación, en dos modelos de ratón. En este primer modelo, se inhibió el rechazo crónico de corazones trasplantados en ratones receptores totalmente incompatibles en el MHC clase II, a las ocho semanas de la intervención quirúrgica mediante tratamiento solo con 75 mg/kg/día de

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compuesto 1

compuesto 1 durante las dos semanas siguientes a la intervención quirúrgica. En el segundo modelo, se inhibió el rechazo crónico de corazones trasplantados en ratones receptores totalmente incompatibles en el MHC clase II, a los 120 días de la intervención quirúrgica cuando se combinó el tratamiento de 75 mg/kg/día de compuesto 1 durante las dos semanas siguientes a la intervención quirúrgica con una única administración de 250 µg de anticuerpo monoclonal anti-CD154 inmediatamente después de la cirugía de trasplante. El tratamiento solo con anticuerpo monoclonal anti-CD154, suprime el rechazo agudo pero es ineficaz para evitar el rechazo crónico del tejido trasplantado. Basándose en estos resultados, en este documento se dan a conocer medios para tratar el rechazo crónico de trasplantes. [0007] Por consiguiente, de conformidad con la presente invención, se estipula el uso de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento que inhiba el rechazo crónico de un tejido u órgano trasplantado en un ser humano, donde el órgano o el tejido trasplantado es corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, islotes pancreáticos, tejido cerebral, estómago, intestino grueso, intestino delgado, córnea, piel, tráquea, músculo o vejiga, o parte del corazón, el riñón, el pulmón, el hígado, el páncreas, los islotes pancreáticos, el tejido cerebral, el estómago, el intestino grueso, el intestino delgado, la córnea, la piel, la tráquea, el músculo o la vejiga.

También describimos que el compuesto es eficaz tanto contra el rechazo agudo como el rechazo crónico de tejido trasplantado, pero es particularmente ventajoso en la inhibición del rechazo crónico del trasplante.

El compuesto dado a conocer se usa ventajosamente para tratar el rechazo crónico de tejido trasplantado, una afección para la cual hasta ahora no se disponía de tratamientos eficaces, asimismo describimos que, además, el rechazo agudo de tejido trasplantado también puede ser inhibido con el compuesto dado a conocer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La figura 1 es una gráfica que muestra la inhibición de la vasculopatía crónica en corazones trasplantados en un modelo que consta únicamente de ratones incompatibles en el MHC clase II, a las ocho semanas del trasplante cardíaco. La gráfica compara la inhibición de la vasculopatía crónica en un grupo de ratones tratados con 75 mg/kg de compuesto 1 por vía subcutánea durante catorce días después de la cirugía de trasplante cardíaco con un grupo de control sin tratar. Los puntajes que se muestran en la gráfica varían entre cero y cinco para indicar la gravedad de la arteriosclerosis acelerada por rechazo crónico, siendo cero un vaso sanguíneo normal y cinco un vaso sanguíneo totalmente ocluido.

La figura 2 es una gráfica que muestra la inhibición de la vasculopatía crónica en corazones trasplantados en un modelo que consta únicamente de ratones totalmente incompatibles más de 100 días después del trasplante cardíaco. La gráfica compara la inhibición de la vasculopatía crónica en un grupo de ratones tratados con una única dosis de 250 µm de anticuerpo monoclonal anti-CD154 inmediatamente después de la cirugía de trasplante cardíaco con un grupo de ratones tratados con una única dosis 250 µm de antiCD154 inmediatamente después de la cirugía de trasplante cardíaco y 75 mg/kg de compuesto 1 por vía subcutánea durante los catorce días siguientes a la cirugía de trasplante cardíaco. Los puntajes que se muestran en la gráfica varían entre cero y cinco para indicar la gravedad de la arteriosclerosis acelerada por rechazo crónico, siendo cero un vaso sanguíneo normal y cinco un vaso sanguíneo totalmente ocluido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En este documento se da a conocer un compuesto 1 para usar en un método de tratamiento (prevención, inhibición o supresión) del rechazo de tejido trasplantado en un sujeto receptor. El compuesto... [Seguir leyendo]

1. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento que inhiba el rechazo crónico de un tejido u órgano trasplantado en un ser humano, donde el órgano o el tejido trasplantado es corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, islotes pancreáticos, tejido cerebral, estómago, intestino grueso, intestino delgado, córnea, piel, tráquea, músculo o vejiga, o parte del corazón, el riñón, el pulmón, el hígado, el páncreas, los islotes pancreáticos, el tejido cerebral, el estómago, el intestino grueso, el intestino delgado, la córnea, la piel, la tráquea, el músculo o la vejiga.

2. Un compuesto representado por la fórmula estructural siguiente:

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en la inhibición del rechazo crónico de un tejido u órgano trasplantado en un ser humano, donde el órgano o el tejido trasplantado es corazón, riñón, pulmón, hígado, páncreas, islotes pancreáticos, tejido cerebral, estómago, intestino grueso, intestino delgado, córnea, piel, tráquea, músculo o vejiga, o parte del corazón, el riñón, el pulmón, el hígado, el páncreas, los islotes pancreáticos, el tejido

15 cerebral, el estómago, el intestino grueso, el intestino delgado, la córnea, la piel, la tráquea, el músculo o la vejiga.