UTILIZACIÓN DE ROTIGOTINA PARA EL TRATAMIENTO DE DEPRESIONES.

Medicamento que comprende rotigotina [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino)-1-naftaleno] o un profármaco de ésta o unas sales fisiológicamente aceptables de ésta,

para el tratamiento de depresiones, siendo los profármacos de rotigotina unos ésteres, carbamatos, carbonatos, cetales, acetatos, fosfatos, fosforiatos, sulfatos o sulfonatos

Utilización de rotigotina para el tratamiento de depresiones.

Según unas estimaciones de la WHO (acrónimo del inglés "World Health Organisation" = Organización Mundial de la Salud), la depresión será hasta el año 2020 la segunda causa más frecuente de impedimento causado por enfermedades (Murray, Lancet 349 (1997) 1.498). La eficiencia de los tratamientos farmacológicos actuales está restringida por diferentes motivos, p. ej. debido a un tardío comienzo del efecto, a efectos secundarios o a una ausencia de actividad de los medicamentos. Debido a la frecuencia y a la duración de esta enfermedad y a la tendencia a recaídas, existe una gran necesidad de nuevos agentes antidepresivos innovadores.

Hasta ahora, como agentes antidepresivos se utilizan predominantemente ciertos agentes inhibidores de la asimilación renovada de aminas o agentes inhibidores de la monoaminoxidasa (Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics (La base farmacológica de los agentes terapéuticos), 9ª edición). En los últimos tiempos, como un prometedor concepto terapéutico, se discute la utilización de unas sustancias activas, que influyen sobre receptores tanto serotonérgicos (5HT1) como también adrenérgicos (a2) (Westenberg, J. Clin. Psychiatry 60, suplemento 17, 1999, 4; Schatzberg, Human Psychopharmacology 17, 2002, pág. 17). Un ejemplo de una sustancia activa con un tal principio de acción doble es la mirtazapina (Gorman, J. Clin. Psychiatry, suplemento 17, 1999, 9).

De las sustancias activas con un principio de acción doble se espera un más rápido comienzo de la acción y una superior actividad en comparación con agentes antidepresivos clásicos, puesto que la alta selectividad de las sustancias activas y el favorable perfil de efectos secundarios, que está vinculado con ella, permiten una rápida adaptación del paciente a la dosis individual de mantenimiento (Deakin, Int. Clin. Psychopharmacology 17, suplemento 1, 2002, página 13).

Recientemente, también a los agonistas de dopamina, pramipexol y ropinirol, se les ha atribuido una actividad antidepresiva y este efecto ha sido demostrado en estudios clínicos (Ostow, M., Am J Psychiatry. Febrero de 2002, 159 (2): 320-1). En este contexto, no ha quedado claro todavía qué contribución presta el agonismo de la dopamina y qué contribución prestan otros posibles efectos de los agonistas de dopamina investigados, ya que éstos influyen también sobre otros sistemas de neurotransmisores de un modo específico para una sustancia.

Por fin, se encontró sorprendentemente que la rotigotina, que ha sido descrita como un agonista de dopamina y que se emplea para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en forma de un sistema terapéutico transdérmico (véanse el documento de solicitud de patente de los EE.UU. US 2003/0026830 y Metman y colaboradores, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163) se fija tanto a los receptores α2 como también al receptor 5HT1A. Mientras que la rotigotina actúa de un modo antagonista frente a los receptores α2, ella muestra una actividad agonista frente a los receptores 5HT1A.

Con este perfil, en particular en lo que respecta a la sorprendente actividad agonista frente al 5HT1A, la rotigotina [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-(propil[2-(2-tienil)etil]amino)-1-naftaleno] es un candidato para la utilización como agente antidepresivo.

En tres diferentes modelos validados de animales, se ha demostrado la idoneidad de la rotigotina como agente antidepresivo.

El "ensayo de natación forzada" (en inglés "forced swim test") es un modelo de animales, en el que se provocan unos episodios depresivos por medio de un estrés agudo. En este caso, unas ratas son obligadas a nadar en un recinto limitado. Después de unos iniciales intentos de autosalvamento, en los que los animales perciben la imposibilidad de hallar una salida, ellos caen en una inmovilidad. En el caso de una repetición del ensayo, los animales se aferran en la inmovilidad desde el comienzo del ensayo. En el caso de un tratamiento previo con agentes antidepresivos, el período de tiempo de inmovilidad es acortado al realizar el ensayo de repetición, en la mayoría de los casos, los anímales comienzan a realizar movimientos de búsqueda y huida inmediatamente después de haberlos transferido al estanque de agua (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). La rotigotina conduce a un período de tiempo de inmovilidad manifiestamente acortado.

En el "ensayo de indefensión aprendida" (en inglés "learned helplessness test", unas ratas son sometidas múltiples veces a un estrés incontrolable. Esto da lugar en el caso de los animales a una empeorada capacidad de aprendizaje en una situación posterior (p. ej. después de 48 h), en la que ellos podrían apartarse de nuevo del estrés. Después de una administración subcrónica, pero no aguda, de agentes antidepresivos, se normaliza de nuevo la capacidad de aprendizaje, y los animales aprenden a huir (a tiempo) del estrés (anunciado), (Sherman Pharmacology Biochemistry & Behavior (Farmacología, bioquímica y comportamiento) 16, 1982, 449). Después de una administración durante varios días de una suspensión de depósito (liberación controlada) de rotigotina (véase el Ejemplo de realización 2), los animales mostraron, en el caso de bajas concentraciones, un mejorado comportamiento de aprendizaje; sin embargo, las dosis más altas aumentaron también la actividad de los animales en unas condiciones que no son las del ensayo.

En un adicional modelo de animales (Ejemplo de realización 3) se investigó si los efectos antidepresivos de la rotigotina se pueden diferenciar de una estimulación motriz general. En este caso, se administró rotigotina a unas ratas, a las que se les había eliminado el bulbo olfatorio por ambos lados. La eliminación de los bulbos olfatorios conduce en el grupo testigo no tratado a una hiperactividad adaptativa. A partir de la bibliografía se conoce el hecho de que ciertos agentes antidepresivos administrados crónicamente, conducen en este modelo a una reducción de la actividad motriz de los animales, mientras que ciertos agentes estimulantes aumentan aún más la actividad motriz (van Riezen H y colaboradores, Br J Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly JP y colaboradores, Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299). Con este modelo se puede discriminar, por consiguiente, entre los efectos antidepresivos y los efectos estimulantes no específicos de una sustancia activa. Se puso de manifiesto que la rotigotina, en baja dosis, muestra un efecto antidepresivo específico, que se corresponde aproximadamente con el efecto del agente antidepresivo imipramina y que conduce a la represión casi total de la hiperactividad locomotriz, que es inducida por una bulbectomía. En el caso de unas concentraciones más altas de rotigotina predomina, por el contrario, el efecto estimulante agonista de la dopamina.

De esta manera se pudo demostrar manifiestamente que la rotigotina, administrada por vía subcutánea, tiene en todos los tres ensayos sorprendentemente un significativo efecto antidepresivo.

La Figura 1 muestra que la rotigotina en el ensayo de natación forzada da lugar a una manifiesta reducción del período de tiempo de inmovilidad.

La Figura 2 muestra que unos animales tratados en el ensayo de indefensión aprendida con una suspensión de depósito de rotigotina (véase el Ejemplo de realización 2) muestran, en dependencia de la dosis, un comportamiento normalizado de aprendizaje (NHC) frente al grupo testigo (HC), que sólo había sido tratado con vehículos.

La Figura 3 muestra que la rotigotina, en bajas dosificaciones, reduce manifiestamente la hiperactividad motriz en ratas bulbectomizadas (véase el Ejemplo de realización 3), y, por consiguiente, desarrolla un claro efecto antidepresivo. En unas dosificaciones más altas, por el contrario, predomina una activación inespecífica de la actividad locomotriz, y ésta se presenta tanto en el caso de los animales bulbectomizados como también en el caso de los animales testigo.

A partir de estos datos preclínicos se establece la conclusión de que con la rotigotina, con sus metabolitos activos biológicamente, así como con los correspondientes profármacos y las correspondientes sales se pueden poner a disposición unos nuevos medicamentos eficaces destinados al tratamiento de depresiones.

Un objeto del invento es, por lo tanto, la utilización de rotigotina, de sus profármacos y de sus sales para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de depresiones.

El concepto de "tratamiento"...

1. Medicamento que comprende rotigotina [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino)-1-naftaleno] o un profármaco de ésta o unas sales fisiológicamente aceptables de ésta, para el tratamiento de depresiones, siendo los profármacos de rotigotina unos ésteres, carbamatos, carbonatos, cetales, acetatos, fosfatos, fosforiatos, sulfatos o sulfonatos.

2. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1, escogiéndose el trastorno afectivo entre episodios depresivos, trastornos depresivos recidivantes, fases depresivas en el caso de trastornos afectivos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos de adaptación y enfermedades orgánicas cerebrales, que van acompañadas en cada caso de síntomas depresivos.

3. Medicamento que comprende rotigotina [(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino)-1-naftaleno] o un profármaco de ésta o unas sales fisiológicamente aceptables de ésta, para el tratamiento de una depresión, siendo los profármacos de rotigotina unos ésteres, carbamatos, carbonatos, cetales, acetatos, fosfatos, fosfonatos, sulfatos o sulfonatos, y siendo la depresión una depresión asociada con la enfermedad de Parkinson.

4. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, realizándose que el medicamento está previsto para la administración por vía parenteral, transdérmica o mucosal.

5. Medicamento de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, realizándose que la rotigotina se administra en una dosificación de 0,5-50 mg por día.

6. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, realizándose que el medicamento es una formulación combinada para el tratamiento de depresiones, comprendiendo éste una adicional sustancia activa escogida entre el conjunto que se compone de agentes antidepresivos, agentes antipsicóticos, sedantes, agentes ansiolíticos o agentes contra la migraña.