UTILIZACIÓN DE LA PROCALCITONINA (PCT) EN LA ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO Y EL PRONÓSTICO DE LOS PACIENTES CON UNA ENFERMEDAD PRIMARIA NO INFECCIOSA.

Utilización de la procalcitonina (PCT) en la estratificación de riesgo y el pronóstico de los pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa. El objeto de la presente invención es el diagnóstico in vitro, el pronóstico y la estratificación de riesgo de un paciente que presenta una enfermedad primaria no infecciosa, siendo el nivel de Procalcitonina (PCT) en una muestra de un fluido corporal de dicho paciente un indicativo del riesgo del paciente de contraer otra enfermedad o afección. Antecedentes de la invención La Procalcitonina (PCT) se ha convertido en un biomarcador bien establecido para el diagnóstico de la sepsis. La PCT refleja la gravedad de la infección bacteriana y se utiliza en particular para controlar la progresión de la infección a sepsis, sepsis severa, o choque séptico. Las concentraciones de la PCT en la sepsis, sepsis severa o choque séptico, son superiores, típicamente, a 1 ng/ml. Es posible utilizar la PCT para cuantificar la actividad de la infección asociada a la respuesta inflamatoria sistémica, para controlar el éxito terapéutico, y estimar el pronóstico (Assicot M. et al.,: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet, 1993, 341:515-8; Clec'h C et al.,: Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med 2004; 32:1166-9; Lee Y J et al: Predictive comparisons of procalcitonin (PCT) level, arterial ketone body ratio, APACHE III score and multiple organ dysfunction score (MODS) in systemic inflammatory response syndrome (SIRS), Yonsei Med J 2004, 45, 29-37; Meisner M: Biomarkers of sepsis: clinically useful? Curr Opin Crit Care, 2005, 11, 473-480; Wunder C et al: Are IL-6, IL-10 and PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res 2004, 53, 158-163). El aumento de los niveles de PCT en pacientes con sepsis se correlaciona con la mortalidad (Oberhoffer M et al.: Outcome prediction by traditional and new biomarkers of inflammation in patients with sepsis. Clin Chem Lab Med 1999; 37: 363-368). Un número creciente de estudios considera el papel potencial de PCT en enfermedades infecciosas no sépticas como la neumonía, la meningitis bacteriana y la malaria (Bugden SA et al: The potential role of procalcitonin in the emergency department management of febrile young adults during a sustained meningococcal epidemic. Emerg Med Australas 2004, 16, 114-119; Chiwakata CB et al: Procalcitonin as a parameter of disease severity and risk of mortality in patients with Plasmodium falciparum malaria. J. Infect. Dis. 2001, 183, 1161-1164; Schwarz S et al: Serum procalcitonin levels in bacterial and abacterial meningitis, Crit Care Med 2000, 28, 1828-1832). Los estudios in vitro han mostrado que la PCT desempeña una función importante durante la adhesión y migración de los monocitos y, además, posee un efecto sobre la expresión inducible del gen de la óxido nítrico sintasa (iNOS) (Linscheid P. et al: Expression and secretion of procalcitonin and calcitonin gene-related peptide by adherent monocytes and by macrophage-activated adipocytes, Crit Care Med 2004, 32, 1715-1721. Wiedermann F.J. et al: Migration of human monocytes in response to procalcitonin, Crit Care Med 2002, 30, 1112-1117; Hoffmann G.et al: Procalcitonin amplifies inducible nitric oxide synthase gene expression and nitric oxide production in vascular smooth muscle eclls, Crit Care Med 2002, 30, 2091-2095). La PCT se ha utilizado para guiar la terapia antibiótica (Christ-Crain M et al: Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial, Lancet, 21 de febrero de 2004; 363 (9409): 600-7). En pacientes con síntomas de infecciones del tracto respiratorio inferior, que se presentaron en el servicio de urgencias, se midió la PCT, y sólo los pacientes con concentraciones de PCT >0.25 ng/ml,o > 0,5 ng/ml, se trataron con antibióticos. Aparentemente, este régimen condujo a un resultado clínico indistinguible del grupo de control, en el que también recibieron antibióticos muchos pacientes con concentraciones de PCT < 0,25 ng/ml. Debe mencionarse que, en este estudio, los pacientes con comorbilidades importantes, como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca, fueron excluidos. Así, no está claro si la presencia de una primera enfermedad añadida a una infección, influirá en la interpretación de las concentraciones de PCT inferiores a 0,25 ng/ml. Una enfermedad primaria importante podría añadir una carga adicional al sistema inmunológico, y los biomarcadores de infección, tales como la PCT, podrían en dicha situación indicar una infección en un intervalo distinto de concentración, por ejemplo, más bajo, que en la ausencia de una enfermedad primaria importante. En individuos sanos, la concentración de PCT es correcta por debajo de 0,25 ng/ml. Se ha determinado que la concentración media es de 0,014 ng/ml. (Morgenthaler NG et al: Sensitive immunoluminometric assay for the detection of procalcitonin. Clin. Chem, mayo de 2002, 48(5):788-90). En el documento WO 2008/040328 A2, se describe un método para el diagnóstico de enfermedades infecciosas o inflamatorias de las vías aéreas y pulmonares, asociadas con insuficiencia cardíaca, en el que el marcador procalcitonina se determina en un paciente. Sumario de la invención La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que en las muestras de los pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa, se detectaron frecuentemente, niveles (concentraciones) ligeramente elevados de procalcitonina y 2   que presentan significado diagnóstico. Sorprendentemente, se ha identificado un gran número de muestras con niveles séricos superiores a 0,03 ng/ml, (26,0 %) y 0,05 ng/ml (14,7 %, respectivamente), de un total de 4997 muestras de pacientes con una enfermedad primaria no infecciosa. Los niveles de PCT ligeramente elevados se relacionan con los niveles de PCT en el intervalo de 0,02 a 0,25 ng/ml aproximadamente, preferentemente de entre 0,02 y 0,1 ng/ml. La presencia de niveles ligeramente elevados de PCT puede ser indicadora del riesgo de que un paciente aquejado de una enfermedad primaria no infecciosa adquiera una enfermedad o una afección que todavía no se hayan manifestado y/o no presente todavía síntomas. Dicha enfermedad o afección puede estar relacionada con una infección, o ésta puede facilitar, acelerar y/o potenciar el riesgo de contraer o adquirir dicha enfermedad o afección. La presente invención proporciona un método para pronosticar el riesgo de que un paciente pueda adquirir otra enfermedad o presentar la afección que se añada a una enfermedad primaria no infecciosa. Esto también permite adaptar un tratamiento para estos pacientes, por ejemplo, mediante una terapia adicional de antibióticos que el paciente no hubiera recibido necesariamente si el nivel elevado de PCT no se hubiera detectado. Debe mencionarse que, hasta ahora, los pacientes con enfermedades primarias no infecciosas no son controlados rutinariamente con respecto a sus niveles de PCT durante el diagnóstico. La presente invención enseña que los pacientes que presenten una enfermedad primaria no infecciosa deberían analizar su nivel de PCT, para permitir un pronóstico del riesgo de adquirir otra enfermedad o presentar una afección y que, finalmente, permita una adaptación terapéutica. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método in vitro para llevar a cabo el pronóstico de un paciente que presente una enfermedad primaria que no sea una infección, comprendiendo el método: determinar el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de una longitud de por lo menos 12 aminoácidos, preferentemente de una longitud de más de 50 aminoácidos, más preferentemente, de una longitud de más de 110 aminoácidos, en una muestra seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra sérica y una muestra de plasma, o un extracto de cualquiera de las muestras mencionadas obtenidas de dicho paciente, y correlacionar dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con el riesgo posible de dicho paciente de contraer otra enfermedad o de presentar otra afección que no se haya manifestado todavía y/o que no presente todavía síntomas, en el que dicha etapa de correlación incluye la comparación de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con un nivel umbral, y que, por tanto, cuando dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos, exceda dicho nivel umbral, se pueda deducir que dicho paciente está predispuesto a dicho riesgo, y en el que dicho nivel umbral se encuentra entre 0,02 y 0,25 ng/ml. Descripción breve de las figuras La Figura 1 representa un histograma piloto de la frecuencia de los intervalos de los niveles de procalcitonina en muestras... [Seguir leyendo]

1. Método in vitro para el pronóstico para un paciente que presenta una enfermedad primaria que no es una infección, comprendiendo el método: determinar el nivel de procalcitonina o de sus fragmentos de una longitud de por lo menos 12 aminoácidos, en una muestra seleccionada de entre el grupo que comprende una muestra de sangre, una muestra sérica y una muestra de plasma, o un extracto de cualquier muestra mencionada anteriormente obtenida de dicho paciente; y correlacionar dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con el riesgo del paciente de contraer otra enfermedad o afección que no se ha manifestado todavía y/o que no es todavía sintomática, en el que dicha etapa de correlación comprende la comparación de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con un nivel umbral, cuando dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos exceda dicho nivel umbral, estando dicho paciente predispuesto a dicho riesgo, y en el que dicho nivel umbral se encuentra entre 0,02 y 0,25 ng/ml. 2. Método in vitro según la reivindicación 1, en el que dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos indica una infección bacteriana en el paciente. 3. Método in vitro según la reivindicación 2, en el que dicha infección es una infección local. 4. Método in vitro según la reivindicación 2 ó 3, en el que dicha infección bacteriana puede ser tratada con un antibiótico. 5. Método in vitro según la reivindicación 4, en el que el riesgo de contraer otra enfermedad o afección disminuye cuando dicho paciente es tratado con un antibiótico. 6. Método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha enfermedad primaria es seleccionada de entre pero no limitada al grupo que comprende cáncer, diabetes, enfermedades gastrointestinales crónicas, enfermedades renales crónicas, hipertensión, enfermedades ortopédicas que incluyen la osteoporosis, y enfermedades neurodegenerativas que incluyen la enfermedad de Alzheimer. 7. Método in vitro según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha enfermedad adicional o afección es seleccionada de entre el grupo que comprende enfermedades cardíacas seleccionadas de entre pero no limitadas al grupo que comprende ateroesclerosis, síndromes coronarios agudos e insuficiencia cardíaca. 8. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la correlación de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con el nivel de uno o más biomarcadores de pronóstico adicionales aumentando la combinación de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con dicho nivel de biomarcadores de pronóstico adicionales, el valor predictivo de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos, o el nivel de dicho marcador relacionado para dicho riesgo. 9. Método según la reivindicación 8, en el que uno de dichos biomarcadores de pronóstico es el proBNP o sus fragmentos en una muestra obtenida de dicho paciente. 10. Método según la reivindicación 8 ó 9, en el que dicho fragmento de proBNP es NT proBNP o BNP. 11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende además la determinación del nivel de uno o más biomarcadores de pronóstico adicionales en una muestra obtenida de dicho paciente, y correlacionar dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos, y dicho nivel de uno o más biomarcadores de pronóstico adicionales a dicha predisposición a un riesgo, aumentando la combinación de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos con dicho nivel de uno o más biomarcadores de pronóstico adicionales, el valor predictivo de dicho nivel de procalcitonina o de sus fragmentos para dicho riesgo. 12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el biomarcador de pronóstico adicional es seleccionado de entre un grupo que comprende troponina, mieloperoxidasa, CRP, neopterina, GDF-15, ST2, cistatina-C, así como los péptidos siguientes en forma de sus péptidos maduros, precursores, prohormonas, y fragmentos prohormonales asociados: péptidos natriuréticos, adrenomedulina, endotelinas, vasopresina. 13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la correlación entre dicho nivel de procalcitonina o sus fragmentos y dicho nivel de uno o más biomarcadores de pronóstico adicionales, se lleva a cabo mediante un algoritmo matemático. 9     11